兰智勇 徐岳中

青霉素是治疗梅毒的首选药物，丙戊酸钠是改善痴呆患者精神行为症状的常用药物之一。青霉素可导致迟发性过敏反应[1]，青霉素或丙戊酸钠引起粒细胞减少临床偶见报告[2-3]，但极少见引起粒细胞缺乏。丙戊酸钠联合青霉素使用导致粒细胞缺乏症及迟发性过敏性皮疹，国内鲜有报告。本文报告1例丙戊酸钠联合青霉素治疗麻痹性痴呆引起粒细胞缺乏症和迟发性过敏性皮疹的病例。

1 临床资料

患者，男，45岁，已婚，初中文化，农民。因“情绪不稳、记忆力减退1年“于2021年1月26日住我院治疗。患者1年前离婚后开始出现呆滞少语、情绪不稳、记忆力下降，当时在我院门诊就诊，诊断为“抑郁状态”，予以文拉法辛75～150 mg/d治疗，效果不佳。病情逐渐加重，记忆力进一步下降，甚至不记得年龄，言语零乱，情绪不稳加剧，经常无故发脾气，甚至冲动、伤人，工作生活能力明显下降，故来院诊治。否认既往重大躯体疾病及药物过敏史，个人史无特殊，精神疾病家族史阴性。体格检查：神志清，精神可，皮肤正常，颈软，心肺听诊无特殊，神经系统检查双侧瞳孔等大等圆，直径3 mm，对光反射迟钝，伸舌居中，无震颤，四肢肌张力、肌力正常，双侧病理征阴性。精神检查：意识清，时间定向不全，接触欠合作，多问少答，思维迟缓、散漫，未引出明显幻觉、妄想等精神病性症状，远、近记忆及智能均有下降，情绪不稳定，易激惹，意志减退，行为易冲动，无自知力。辅助检查：血常规（表1）、生化、甲状腺功能7项检查未见异常；外周血清梅毒螺旋体抗体（TPPA）阳性，梅毒甲苯胺红血清试验（TRUST）阳性（滴度1∶64）；HIV抗体阴性；脑脊液常规示，多核细胞65×106/L（参考值0～8×106/L），潘氏试验（+）；脑脊液生化示，糖（GIU）2.01 mol/L（参考值2.5～4.4 mol/L），蛋白定量（M-TP）0.98 g/L（参考值0.2～0.4 g/L）；脑脊液梅毒检测示，TPPA阳性，TRUST阳性（滴度1∶8）；脑电图显示轻度异常；头颅MRI显示轻度脑萎缩，两侧侧脑室稍扩大，两侧侧脑室旁少量低密度影；简易智力状态检查量表（MMSE）16分。根据《国际疾病与相关健康问题统计分类》（ICD-10），诊断为“见于在它处归类之其他疾病的痴呆（麻痹性痴呆）”。

1月29日在青霉素皮试阴性的情况下，开始驱梅治疗，予注射用青霉素钠400万单位加入生理盐水100 mL静脉滴注，每4 h 1次（每天2400万单位）。予地塞米松10 mg静脉滴注共3 d预防赫氏反应，同时予以丙戊酸钠缓释片0.5～1.0 g/d控制精神症状。2周后复查外周血TRUST为阳性（滴度1∶64），滴度未见下降，提示感染依然处于活跃期，故计划延续原青霉素剂量治疗1周。

住院用药第18天（2月14日）复查血常规发现白细胞、中性粒细胞、血小板下降（表1）。其原因首先考虑为丙戊酸钠引起骨髓抑制，予立即停用丙戊酸钠，同时予碳酸锂0.6 g/d升白细胞对症处理。

住院第21天（2月17日）血常规示白细胞、中性粒细胞、血小板继续下降（表1）。予隔离单间，预防感染。同时联合利血生60 mg/d升白细胞治疗，继续以上青霉素驱梅治疗。

住院第22天（2月18日，即使用青霉素第20天）发现全身躯干、四肢可见红色斑丘疹，压之褪色，不伴痒感。复查血常规示中性粒细胞缺乏，血小板仍低（表1）。生化检查提示肝功能异常：谷丙转氨酶137 U/L，谷草转氨酶152 U/L。诊断为：药源性过敏性皮疹；药源性粒细胞缺乏症；药源性肝功能不全。考虑为青霉素所致迟发性过敏性皮疹。立即停用青霉素，同时予以地塞米松10 mg/d静脉滴注抗过敏治疗，以及重组人粒细胞刺激因子注射液150 μg皮下注射1次升白细胞处理。

2月19日复查血常规，白细胞、中性粒细胞、血小板有所回升（表1）。2月20-22日每天复查血常规未见异常。3 d后全身皮疹明显减轻，改地塞米松为5 mg/d，1周后皮疹全部消退，停用地塞米松。皮疹消退5 d后，再次使用碳酸锂0.6 g/d，未再使用其他驱梅治疗，观察1周皮疹未再出现，复查血常规未见异常，病情好转予以出院。出院后一直服用碳酸锂0.6 g/d，未再出现皮疹，复查血常规一直正常。出院后3个月复查血清TRUST为1∶16，目前情绪基本稳定，记忆明显改善，能参加一般工作，生活自理。

表1 患者血常规结果

2 讨论

本例患者在使用药物治疗前白细胞正常，在使用丙戊酸钠及青霉素治疗14 d后出现白细胞下降，乃至粒细胞缺乏，在停药、换药及使用重组人粒细胞刺激因子等治疗后好转，故认为粒细胞缺乏为药物所致。丙戊酸钠可抑制骨髓细胞，引起白细胞、红细胞和血小板数量低下[4]。谭亚倩等[5]发现丙戊酸钠的血液系统不良反应最为常见，约占27.27%，其中白细胞减少最多。注射用青霉素常见的不良反应为过敏反应、毒性反应、赫氏反应及二重感染，极少甚至罕见粒细胞缺乏症。故认为丙戊酸钠引起粒细胞缺乏症的可能性较大，但也不排除青霉素引起罕见的粒细胞缺乏症。

本例患者在使用药物前皮肤正常，在上述治疗期间出现严重的过敏性皮疹，停用药物及使用大剂量激素抗过敏治疗后皮疹完全消退，预后良好。本例出现皮疹时正在使用碳酸锂和利血生，此两种药物均未见有药物过敏的报告，并且在皮疹消退后再次使用碳酸锂未再有皮疹出现，故推测皮疹的出现与碳酸锂及利血生无相关性。丙戊酸钠罕见引起药物性皮疹、Stevens-Johnson综合征等严重药物不良反应[6-7]。青霉素主要的不良反应为皮疹等，包括速发性过敏反应与迟发性过敏反应。国内有较多类似青霉素迟发性过敏的报告[8]。本例患者在停用丙戊酸钠4 d、使用大剂量青霉素20 d出现全身斑丘疹，考虑为青霉素所致的迟发性过敏性皮疹可能性大。

本例患者在丙戊酸钠联合大剂量青霉素治疗期间，出现较为少见的药物性粒细胞缺乏和迟发性过敏性皮疹，由于其发展迅速，治疗上需尽早发现，及时停药及对症处理，减少并发症的发生，值得引起临床重视。