■ 王 巍 马丽平 费晓璐 陈 晔

1993年Kaplan等[1]首次以发表论文的形式明确提出了真实世界研究（real world study，RWS）的概念，此后10余年真实世界研究日益成为医疗卫生领域关注的焦点之一。同时，真实世界数据（real world data，RWD）以及由此产生的真实世界证据（real world evidence，RWE）也成为了医疗卫生决策者、执业者、研究者、医药企业共同关注的重点内容[2]。真实世界研究被认为是“连接临床研究和临床实践之间间隔的桥梁”，目前广泛应用于很多临床领域。本研究针对耗材临床使用评价这一迫切的医疗和管理需求，探索其应用真实世界研究的难点与方法。

1 真实世界数据与真实世界研究

RWD是所有除传统临床试验以外的数据的总称，包括患者提供的数据，临床医生、医院的数据，社会和环境数据等[3]。常见的RWD来源见表1。RWE是RWD运用流行病学方法（包含实效性临床试验、观察性研究及证据合成方法技术等）开展研究而形成的研究证据[4]。RWS是指在真实临床、社区或家庭环境下获取多种数据，从而评价某种治疗措施对患者健康真实影响的研究[4]。三者的关系为，RWD作为RWS的数据来源，经过适合的分析产生RWE。

表1 真实世界数据的来源

与随机对照实验（randomized controlled trial，RCT）相比，RWS是在真实临床环境下评估治疗措施对患者健康的影响，对纳入患者病情限定更少，覆盖人群更广，样本量较大，研究结果的外推性较好，是RCT研究结果的有力补充。

2 真实世界研究的应用现状

2.1 国外应用现状

美国国会于2007年提出将真实世界作为医疗改革的主导方向后，真实世界研究逐渐发展壮大[5]。2016年，美国FDA不仅将RWE应用于药物评价，并于2017年8月发布了《Use of Real-World Evidence to Support Regulatory Decision-Making for Medical Devices》，正式将RWE引入到医疗设备的上市后评价中[6-7]。这是RWE应用的最新重大进展，也是美国建立国家卫生技术评估系统的重要战略基石。目前，RWE已被FDA广泛应用在支持审批、核准器械上市或上市后扩大器械适应证、请求医疗器械重新分级、更新上市前数据或开展上市后研究，或生成医疗器械总结报告等多方面[8]。

欧洲使用RWE已经成为常规。以英国为例，2015年，英国医学科学院举办了“真实世界论坛”，对RWE在监管决策和健康技术评估决策中的可行性、相关挑战和对策等问题进行了深入探讨，并于2016年发布了《真实世界证据》报告。报告阐述了真实世界研究的一系列概念问题[9]。目前，以英国国家卫生和临床技术优化研究所（National Institute for Health and Clinical Excellence，NICE）为代表的医保决策部门主要将RWE用于医保药物的遴选和相关问题的决策[10]。此外，基于包含英国600多家初级保健医疗机构的英国初级保健数据库（clinical practice research datalink，CPRD），以NICE为代表的英国临床指南机构也将RWE应用于临床指南的制作，颁布了涵盖12个疾病领域的多项临床指南[11]。

近年来，日本也有利用其医疗保险数据库进行糖尿病、心血管病、健康检查等方面的经济学评价的报道。为全面推进真实世界研究，日本政府目前正着力完善其主要数据库建设，包括日本健康保险结算和体检的数据库、医疗信息数据库网络、日本健康保险数据库和医学数据视觉界[12]。

2.2 国内应用现状

我国于2010年正式引入真实世界研究的概念[12]。2016年后，国际药物经济学与结果研究协会华西分会系统地开展了真实世界证据框架的研究，并于2017年7月联合全国32个科研院所成立了“中国真实世界数据与研究联盟”，希望通过建立科学、审慎和可及的中国 RWD 和RWS 系列技术规范，促进我国高质量RWE的生产与使用。该联盟已陆续发表了一系列的指南和规范[10]。

现阶段，真实世界研究被广泛应用于药械监管、医保决策和医疗健康管理三大关键领域[13]。药品监管部门主要将真实世界研究应用于药械审批、上市后药械的监测和评价、药械不良反应监测等；医保部门主要将其应用于疾病负担、成本效果分析、药品预算影响分析方法于药品的覆盖方面；卫生健康部门则主要将其应用在卫生技术评估和卫生保健质量和安全监测方面等。

目前，虽然我国真实世界研究应用日趋广泛，RWD来源也相对丰富，但中国真实世界的研究仍处于初级阶段，协作和研究能力仍有待提升[12]。尽管如此，中国已经开始实施一些重要举措。例如，原国家食品药品监督管理局国家药品不良反应监测中心于2015年启动的中国医院药物警戒系统。该系统基于我国部分医院的电子病历系统主动识别药物安全信号，是当前被动药品安全监控系统的补充。系统通过使用已建立的药物风险分析工具来生成现实世界中的药物安全证据，帮助相关决策者能够做出更明智的决策[13]。此外，2019年4月，国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心发起的中国药品监管科学行动计划，把“将真实世界数据用于医疗器械临床评价的方法学研究”列为首批研究项目，探索将真实世界数据用于医疗器械监管决策的可行性和方法学，为医疗器械审评审批制度改革、加速创新产品的尽早上市提供新的解决方案。项目研究成果《真实世界数据用于医疗器械临床评价技术指导原则（征求意见稿）》目前正在广泛征求意见中。

伴随我国真实世界研究推动者和药监、医疗管理以及医保等部门证据使用者对真实世界研究的广泛探索和运用，我国真实世界研究必将进一步发展和延伸。

3 我国医用耗材真实世界研究的思考

3.1 开展医用耗材使用评价的需求

伴随医用耗材在临床应用中地位和作用的快速增长对人们健康的影响，国家重拳出击加强我国医用耗材管理，全面强化了医用耗材使用评价的开展。首先，从医用耗材行业管理方面来看，国家九部委于2017年共同参与并专门制定、下发《医用耗材专项整治活动方案》，指出医疗机构需对耗材使用量动态监测，开展耗材质量评价，探索建立医用耗材长效监管机制。2019年，《医疗器械临床使用管理办法(征求意见稿)》发布，要求二级以上医疗机构成立医院医疗器械管理委员会，组织本机构医疗器械的技术评估与论证；监测、评价本机构医疗器械使用情况等。对我国医疗机构耗材使用评价提出了行业管理上的需求。其次，从医用耗材费用管控方面来看，为进一步降低高值医用耗材价格虚高、过度使用等重点问题，我国从2019年6月后开始频繁上线了一系列有关于高值医用耗材的改革政策。《医疗机构医用耗材管理办法（试行）》（国卫医发〔2019〕43号）、《治理高值医用耗材改革方案》（国办发〔2019〕37号）和《关于公示医保医用耗材分类与代码数据库第一批医用耗材信息的通知》等重要文件相继发布，推动了我国医用耗材一致性评价和带量采购工作的开展。在耗材一致性评价和带量采购的驱动下，医疗机构管理者和临床医务人员需做出基于本院情况的医用耗材准入、招采产品遴选和使用决策等，合理为患者选择质优、有效、安全且适用的医用耗材[14]。从循证医学角度对耗材使用评价提出了需求。最后，从付费机制改革方面看，目前我国正在加快推动疾病诊断相关分组付费制度。国务院办公厅发布的《关于进一步深化基本医疗保险支付方式改革的指导意见》（国办发〔2017〕55）中指出，到2020年，医保支付方式改革将覆盖所有医疗机构及医疗服务基本医保将重点保障符合“临床必需、安全有效、价格合理”原则的药品、医疗服务和基本服务设施相关费用。医保支付趋向于更加合理和可支付。在我国全面取消耗材加成的大背景下，紧跟医保支付方式改革步伐，医疗机构必须调整费用管控机制，做好成本核算工作，严格加强耗材的采购和使用管理，降低医疗机构运营成本。从经济学角度对耗材使用评价提出了需求。

3.2 应用RWS进行医用耗材使用评价的可行性分析

近年来，真实世界数据和真实世界研究方兴未艾，但是如何利用RWD进行医用耗材或设备的研究，对于药械监管部门、医疗环境下的器械使用者、管理者以及数据分析人员来说都还是比较模糊的界定。

首先，从对数据认识来看。FDA对RWD的定义比较宽泛，但从其对RWE的定义中可以看出，FDA反复强调数据来自研究设计或分析，即事先做好研究设计后，才去采集对应的患者数据[6]。这与目前我国部分大数据分析专家所设想及倡导的对过去的数据进行挖掘，通过大数据算法的应用挖掘出使用评价的相关因素的思路有本质区别。以四川大学华西医院为首的中国真实世界数据与研究联盟对RWS实验设计已经出台了一系列技术规范，但仍可以看出，这些技术规范还是以RCT为基础，主要面向患者登记数据库[15]。

其次，从研究基础来看。药物评价由于有厂商的支持和RCT实验严谨的体系作为基础，因此进入RWS的难度相对较低。但对于耗材来说，前期进行RCT实验的评价方案基础本身就相对薄弱，相关公司后期开展RWS进行上市后效果再评价的驱动力也有限，因此，业内还是希望能够基于现有的真实使用情况的数据完成相关耗材的真实世界研究。

最后，从现存数据库的情况来看。目前真实世界研究对既有健康医疗数据的数据库是有一定疑虑的，表2列出患者登记数据库和既有健康医疗数据的数据库的一些优劣势和适宜研究领域等[16]。研究者需注意在基于这些数据库进行耗材使用的真实世界研究时，应该评估其目标耗材的数据需求能否在现有数据库中得到满足。如果基本得到满足，则可以认为此类耗材的使用研究是该数据库的适宜研究领域。

表2 患者登记数据库与基于既有健康医疗数据的研究型数据库比较

3.3 应用RWS进行医用耗材使用评价的技术条件

在解决了证据等级的可靠性，明确评价目标耗材的相关因素，并且在数据源中验证，确定存在相对应的数据后，研究者可以根据这些相关因素的组成进行研究设计，并据此进行使用评价。

然而，首先在研究者面前的具体问题就是数据采集口径的问题[10]，即如何定义耗材属性；如何定义耗材的领用与使用之间的关联；如何定义耗材使用信息的来源；如何定义耗材在患者身上的驻留时间；如何定义研究耗材所匹配的其他耗材或者药品等。这些问题目前均没有统一的界定，现存的指南无法给出明确的答案，护理、医工的专家也很难准确回答，需要临床使用者、信息系统支持人员以及数据分析人员一起，从数据录入的源头逐一进行追溯，分系统分流程去解决面对的问题。

为了有效解决这些问题，信息系统中要尽量采用通用的字典对耗材进行分类，同时，还要注意确保耗材供应链中全流程信息的连贯性，不要人为割裂“购”和“用”之间的关联关系。此外，除从传统的相关数据库中获取数据外，研究人员也可以通过高新技术的应用，拓宽耗材真实世界数据采集的渠道和途径，如自然语言处理技术和知识图谱通的应用。自然语言处理技术是实现人与计算机之间用自然语言进行有效通信的各种理论和方法，能帮助对现有的非结构化文档进行目标内容提取知识，实现后结构化[17]。知识图谱可通过从非结构化的数据中人工或自动地提取实体、关系和属性，推进医学数据自动化和智能化处理，是提升自然语言处理泛化能力的一个重要工具[18]。