李琳琳 朱方石,2

1.南京中医药大学第三临床医学院，江苏南京 210028；2.江苏省中医药研究院中西医结合临床研究室，江苏南京 210028

反流性食管炎（reflux esophagitis，RE）是胃内容物包括十二指肠液反流入食管，其内酸性物质导致食管黏膜破损引起的慢性炎症，属于胃食管反流病（gastroesophageal refluxdisease，GERD）范畴，约1/3 的GERD患者存在RE。近年来我国RE 的发病率呈逐年上升趋势，目前普遍认为，RE 的部分患者已进入“难治性”阶段，其反复发作与食管癌或贲门癌及喉癌的发病相关[1]。因此，有效控制RE 的发生发展对降低食管癌、贲门癌及喉癌的发病具有重要意义。现代医学质子泵抑制剂能明显改善RE 的临床症状，但其使用1 年以上引起的较多副作用及居高不下的复发率引起了普遍关注，而半夏厚朴汤被认为是治疗RE 的有效方剂之一，并于2017 年被中华中医药学会脾胃病分会[2]推荐为治疗RE 的常用方剂。为进一步解释半夏厚朴汤对RE 治疗作用的科学依据，本文仅从理论角度对半夏厚朴汤治疗RE 的效果机制试做探讨。

1 RE 发病主要与气郁痰凝、湿阻血瘀等病理因素相关

中医对RE 的病机研究普遍认为，RE 虽然病理变化多端，但病初多为因虚致实，脾胃虚弱为本病发病的基础，胃失和降、胃气上逆为基本病机[3]。近年来中医药诊治GERD 在多方面取得了一定的进展，为了更好地指导临床工作，中华中医药学会脾胃病分会发布了《胃食管反流病中医诊疗专家共识意见（2017）》[2]，对GERD 的病因证治进行了规范，共识认为，GERD 因素体亏虚，或久病耗伤正气，从而导致脾胃虚弱，气机升降失常，浊气内生，气逆、食滞、火郁、痰凝、湿阻、血瘀相兼为病，RE 病机亦是如此。有学者[4]检索各数据库，筛选出292 篇文献，最终录入病例332 例，共17 种证型，其中肝胃不和证（34.34%）、肝胃郁热证（17.17%）、脾胃湿热证（7.83%）、气郁痰阻证（7.23%）、脾虚气滞证（7.23%）为主要证型。该文献中共出现6 种病位证素（脾、胃、肝、经络、胆、肺），其中脾（37.82%）、胃（37.71%）、肝（22.18%）所占比例最多；14 种病性证素（内热、气逆、气虚、痰、气郁、气滞、内湿、内寒、内燥、血瘀、阴虚、阳虚、食积、水），其中内热（20.08%）、气逆（12.85%）、气虚（11.79%）、痰（11.38%）、气郁（10.73%）所占比例均超过10%。可见中焦气机升降失常为RE主要病机，多表现为气逆、气虚、气郁，并可兼有痰、内热、血瘀等。RE 病位虽然在食管，但重点在胃，疾病的发生与肝脾密切相关。因此治疗上常主张以理气和胃降逆为中心治法，临证时酌情佐以清肝泄火、健脾化痰、活血化瘀等。

2 半夏厚朴汤组方药物契合RE 主要病证

半夏厚朴汤源于汉代张仲景《金匮要略》，为国家中医药管理局及国家药品监督管理局制定颁布的《古代经典名方目录（第一批）》方剂之一。该方由半夏、厚朴、茯苓、生姜、紫苏叶组成。《金匮要略》载本方具有“行气散结，降逆化痰”的作用，并曰“咽中如有炙脔，半夏厚朴汤主之”，用治于“咽中异物感，吐之不出，吞之不下”之病证，其症状描述颇类当今RE 的主要临床表现。RE 各证型主要临床表现各不相同：气郁痰阻证——咽喉不适如有痰梗、胸膺不适；肝胃郁热证——烧心、反酸；胆热犯胃证——口苦、咽干、烧心；瘀血阻络证——胸骨后灼痛、刺痛；中虚气逆证——反酸或泛吐清水，嗳气或反流；脾虚湿热证——餐后反酸、饱胀[2]。而从半夏厚朴汤的组方结构来看，半夏味辛、微苦，入胆、脾、胃三经，辛温入胃，重在化痰散结、降逆和胃，消除积聚于肺中的痰饮，使胸中气血得以畅达，治疗咽喉、胸膺不适，亦能缓解反酸、嗳气、咽部不适等胃气上逆的症状，为君药；厚朴苦辛性温，归脾、胃经，行气、燥湿、除满、降逆，以增半夏散结降逆之效，为臣药；茯苓性味甘、淡、平，归心、肺、脾经，能渗湿健脾，缓解湿热困脾之反酸、饱胀，亦能佐助半夏散结降逆；对于生姜的应用，取其辛温散结、温中止呕之效，用于治疗泛吐清水之症，亦可佐制半夏之毒；紫苏叶芳香行气，降气舒肝，助厚朴行气宽胸，宣通胸膺郁结之气。“气行则血行”，对于瘀血阻络之证，本方亦有一定的疗效。这一结果正是“方证相应”的机制所在，即“有是证用是方”。

众所周知，中医取得疗效的重要基础为“方证相应”，半夏厚朴汤在RE 中医常规辨病的基础上结合辨证以遣方用药，为“方证相应”的重要体现，亦是本方发挥疗效的重要理论基础。

3 半夏厚朴汤方证符合RE 主要病机

目前普遍认为，在中医辨证论治中，“病证结合，方证相应”为遣方用药的重点，而其关键在于病机层面上的对应[5]。就半夏厚朴汤的立法处方而言，不仅针对RE 的“病”（即包含RE 所表现的临床症状），也是对应其主要“证”（即气郁痰阻证主要病机属性及相应的主要证候）。在RE 的证候分类中，气郁痰阻证为其最常见证型之一，所表现的症状主要为“咽喉不适如有痰梗、胸膺不适、嗳气或反酸、吞咽不顺、声嘶呛咳”等，正是半夏厚朴汤之方证，且与现代医学RE 主要症状之“烧心、反酸、胸痛、上腹痛、胃胀、嗳气、恶心，或同时伴有咽喉不适、吞咽困难，以及食管外症状的慢性咳嗽、哮喘、慢性喉炎”等十分相似[6]。除典型的烧心、反酸、胸痛、反流症状外，其嗳气、恶心、咽喉不适、吞咽困难、慢性咳嗽、哮喘、喉炎等均为气郁痰阻的证候表现。研究表明，气郁痰阻证是RE 常见的主要证型，在RE 的证型结构中占18.1%[7]。有学者分析认为，肝胃不和、胃失和降为RE 基本病机，而气郁、痰阻的病理变化与肝胃不和、胃失和降密切相关[8-9]。肝失疏泄，气机郁滞，则脾失健运，气血不足，水湿痰饮积聚。脾胃相表里，一纳一运，脾失健运，则胃气失和，胃气不降反而上逆则吐酸。因此，半夏厚朴汤之“开郁化痰，降气和胃”的治法功效符合RE 之主要病机，用于治疗RE 有其理论基础和依据。2017 年中华中医药学会脾胃病分会颁布的《胃食管反流病中医诊疗专家共识意见（2017）》[2]中，已明确将半夏厚朴汤列为治疗RE 的主要方剂之一。

4 半夏厚朴汤组方所含药物的现代药理作用解析

中医药对疾病的疗效与其组方药物的中医功效理论相关，其发挥的效应亦与其药物的成分及中药药理作用相关。半夏厚朴汤及其方药对RE 的镇吐作用已经较多研究证实，如半夏厚朴汤可通过升高血清中表皮细胞生长因子的含量、降低促胃液素的含量来实现对RE 的治疗作用[10]。半夏厚朴汤亦可通过影响血清中的促胃动素、超氧化物歧化酶、丙二醛等物质的分泌，促进胃排空，改善炎症反应，减少反流[11]。经研究证实，半夏厚朴汤能够下调过氧化物酶体增殖物激活受体及缺氧诱导因子-1α 表达，改善食管黏膜炎症状态下缺氧微环境变化，缓解RE 临床症状，并可通过调节5-羟色胺（5-HT）的表达而缓解抑郁相关症状[12-14]。此外，有对组方药物的研究显示，半夏主要成分为半夏多糖，其β-D-葡聚糖的结构可清除体内自由基，从而实现对炎症反应的抑制作用[15]。半夏生物碱则可通过阻断回肠的5-HT3受体与NK-1 受体而产生止呕作用[16]。莫斯喻等[17]、Kim 等[18]研究发现，厚朴主要成分厚朴酚可通过抑制白细胞介素-17 分泌，影响核因子激活的B 细胞的κ 轻链增强通路信号传导，进而减少肿瘤坏死因子-α 等促炎性细胞因子释放而减轻炎症，并利用G 蛋白途径通过调节内外Ca2+来实现对胃肠运动的影响。研究发现，厚朴对抑郁有一定的治疗作用，其机制可能为调节神经营养因子信号通路、丝裂原活化蛋白激酶信号通路、钙离子信号通路、神经活性配体-受体相互作用[19]。茯苓是多孔菌科真菌茯苓的干燥菌核，主要含有三萜类和多糖类2 类化合物，其中三萜类化合物茯苓新酸C 能够通过下调核因子κB，抑制诱导型一氧化氮合酶和环氧化酶-2 表达，从而有效抑制炎症反应，同时侧链上的C-24 位含有末端双键基团的三萜类化合物具有较好的止吐作用[20-22]。研究发现，紫苏叶发挥抗感染作用的主要有效成分为紫苏醛、异紫苏酮、木犀草素和迷迭香酸，其中紫苏醛可增加蛋白激酶B 磷酸化，减少c-Jun 氨基端激酶磷酸化，同时降低细胞凋亡相关基因Bax 和胱天蛋白酶3 表达，从而显著降低炎症细胞因子白介素-1β、白介素-6 和肿瘤坏死因子-α 水平[23-23]；木犀草素则可抑制3T3-L1 脂肪细胞中核基因κB 蛋白和丝裂原活化蛋白激酶的活化，抑制地诺前列酮、一氧化氮和白介素-6，减轻炎症反应[25]。生姜的主要活性成分6-姜酚可显著抑制炎症细胞内PDE4 的蛋白表达，从而起到抗感染作用[26]。亦有研究发现6-姜酚脱水而成的6-姜烯酚能有效抑制胃5-HT3和5-HT4受体而产生止呕的作用[27]。上述研究表明，半夏厚朴汤组方药物分别或协同具有调节胃肠运动、促进胃排空、减轻炎症反应及抗抑郁的作用，其药理作用进一步佐证了半夏厚朴汤对RE 的部分疗效机制。

鉴于目前现代医学治疗RE 需长期用药、复发率居高不下的弊端，以及不容忽视的副作用，人们期望从中医中药领域寻求疗效持久而稳定的低毒高效的治疗方法和药物。本文从RE 的中医发病机制、半夏厚朴汤的立法处方架构、治则治法的“方证相应”及所含药物的药理作用等角度进行分析研讨，一定程度解释了半夏厚朴汤对RE 疗效作用的理论机制，且众多临床研究表明，半夏厚朴汤对RE 具有较好的临床疗效[28-30]。半夏厚朴汤治疗RE 有其“证、治、方、药”的理论基础和临床实践依据。然而，半夏厚朴汤对RE 发挥疗效的机制和微观靶点尚未十分清楚，有待进一步深入研究。