杨盟盟综述 王岳恒审校

冠状动脉粥样硬化性心脏病，简称冠心病(Coronary Heart Disease，CHD)，心绞痛是其最常见的临床症状，许多患者有胸痛，但缺少冠状动脉狭窄的证据[1,2]，并且有许多冠状动脉狭窄的患者在血管再通之后出现无复流现象，治疗效果差，心功能恶化等情况，越来越多的研究表明这些情况与冠脉微循环功能障碍(Coronary Microvascular Dysfunction, CMD)有关[3-5]。CMD是在不伴有梗阻性冠状动脉疾病的情况下患者心电图出现心肌缺血的改变和心绞痛症状的一种临床综合征[6]。冠脉微循环是营养心肌十分重要的一个环节，由于大部分冠脉微循环的直径小于500μm，目前任何影像学的检查技术可分辨的最小直径均大于冠脉微循环的直径，所以冠脉微循环的评估依赖于通过心肌功能评估或侵入性检测手段进行评估[7]。临床中冠脉微循环主要以功能性检测为主，通过冠脉血流和心肌灌注评估技术两种手段反映CMD，本文主要从这两类评估技术进行阐述。

1 冠脉微循环解剖

冠脉系统按其直径及功能分为三个部分，直径大于500μm的心表大动脉，直径100-500μm的前小动脉及小于100μm的小动脉。正常情况下，冠脉微循环阻力来自负责调节小动脉灌注压的前小动脉和负责维持、控制微循环血流的小动脉，其中小动脉受心肌代谢产物影响较大，心表大动脉对冠脉循环阻力影响较小[8]。因此前小动脉和小动脉在调节心肌血流及维持心肌氧供方面发挥着十分重要的作用。

2 冠脉微循环评价方法

2.1 评价冠脉血流

冠脉血流的流速、流量、压力及灌注时间等血流参数出现异常是反映存在冠脉血液循环障碍的直接证据，但受到检测技术的限制，只有在冠脉血流参数出现异常同时冠脉心表大血管正常的情况下才能初步考虑存在冠脉微循环障碍[9,10]，缺乏诊断冠脉微循环障碍的直接证据。

2.1.1 冠状动脉造影：1958年Sones利用特制的造影导管，成功进行了选择性冠脉造影，开创了冠状动脉造影诊断缺血性心肌病的先河。冠状动脉造影是利用造影剂增强血管在造影设备上的显像，使血管与其它组织加以区别，达到观测血管及血流量情况的目的。部分胸痛的患者冠状动脉造影显示心表大血管无狭窄，但出现造影剂填充缓慢，提示可能存在CMD[11,12]。TIMI血流分级(Thrombolysis in Myocardial Infarction Flow Grade，TIMI-FG)是冠状动脉造影期间评价心肌血流灌注的指标。共分为四级，0级：血管闭塞远端无前向血流；1级：造影剂部分通过闭塞部位，但不能充盈远端血管；2级：造影剂可完全充盈冠脉远端，但造影剂充盈及清除的速度较正常冠脉延缓；3级：造影剂完全、迅速充盈远端血管并迅速清除。血流TIMI记帧值(TIMI Frame Count，TIMI-FC)是利用造影设备测量造影剂流经单位血管的帧数的定量指标。从造影剂开始接触到血管壁两侧开始计帧至造影剂充盈到远端分支血管，与TIMI血流分级相比，TIMI--FC客观性及重复性较好[13]。长久以来，冠状动脉造影作为诊断冠心病的“金标准”，但其主要作用是发现心表大动脉血流动力学改变，间接诊断微循环障碍，价值有限。

2.1.2 冠状动脉内多普勒超声(Intracoronary Doppler Ultrasound，ICDU)：ICDU是利用安装在导丝或导管尖端的多普勒探头在冠状动脉内探测血流速度的技术。冠状动脉血流储备(Coronary Flow Reserve，CFR)指冠状动脉最大舒张状态下(通常是静脉内给予血管扩张剂)与静息状态下的心肌血流量比值，利用ICDU可以测得冠状动脉血流储备，当无明显心表大血管狭窄同时比值小于正常值2.0-2.5，认为存在冠脉微循环功能障碍[14,15]。心表大血管狭窄的评价可利用冠状动脉造影或冠状动脉内超声显像(IVUS)。冠状动脉内多普勒超声还可以通过测量平均峰值流速(APV)、 舒张收缩流速比值、平均动脉压/冠脉血流(MAP/CBF)、舒张期冠状动脉血流减速时间等指标评价冠脉微循环功能[16]。ICDU为有创性检查，且价格昂贵，在临床的应用中受到限制。

2.1.3 冠脉微循环阻力指数(Index of Microcirculatory Resistance，IMR)：IMR是2003年Feaaron等[17]提出评价冠脉微循环的新指标。IMR通过冠脉微循环压力乘以充血平均传导时间来计算。通过心导管测得冠脉微循环压力，热稀释法测得充血平均传导时间，传导时间与血流量的绝对大小相关，不受冠状动脉大血管狭窄的影响。Fearon和Aarnoudse 等在体外及动物实验中，证明了冠脉微循环阻力指数与真实微循环阻力(True Microcirculatory Resistance，TMR)有极好的关联性( R2= 0. 94)[17-19]。IMR排除了心外膜冠脉狭窄程度的影响，但其操作的侵入性仍限制了IMR在临床中的使用。

2.1.4 经胸超声心动图/经食管超声心动图：超声心动图是利用超声波在不同声阻抗组织界面的反射波来成像的技术，经胸超声心动图是一种无创、方便、实时的检查方法，同样可以观察冠脉血流的情况，估测冠状动脉血流储备[20]，但仅限于测定左前降支近端，同时受限于患者透声条件和心脏搏动对图像质量的影响，该技术在评价冠脉微循环方面受到了严重限制。经食管超声心动图作为一种半有创的检查技术，排除了胸壁和肋骨对图像的干扰，可以获得较经胸超声心动图更为满意的图像和较高的可重复性，但该方法可观测的冠脉血流信息不足，在评价冠脉微循环方面价值有限。

2.2 心肌灌注的评估

当患者出现冠脉微循环障碍时，局部心肌灌注则随之受损，以下各种检查方法与技术利用存在于血液中的核素标记分子，可反射超声波的微泡或者提高磁共振成像信号的对比剂等物质来检测局部心肌的血液灌注情况，当出现心肌灌注稀疏、缺损、低信号等情况时表明存在心肌缺血。诊断CMD需排除心表大血管的梗阻情况，故以下检查方法不能做到单独诊断CMD，只作为诊断存在心肌缺血的证据，辅助诊断CMD。

2.2.1 心肌声学造影超声心动图(Myocardial Contrast Echocardiography，MCE)： MCE是通过超声造影剂/增强剂(Ultrasonic Enhancing Agents，UEA)经静脉注射随血液循环进入心肌组织，来显示冠脉微循环水平心肌灌注的技术。UEA平均直径约2.5μm，可以进入管径小于100μm的冠脉微循环，所以，MCE通过特殊的超声显像技术显示心肌内UEA的强度来间接反映心肌灌注水平。利用间歇性高机械指数“闪击”破坏UEA，清除心肌内达稳态的微泡，可反复、多次的观察心肌内UEA的再灌注过程。使用配套的分析软件可定量分析心肌灌注情况[21,22],判断血管的狭窄程度及心肌供血不足的范围。

2.2.2 核素心肌灌注显像(Myocardial Perfusion Imaging，MPI)：核素心肌灌注显像是利用放射性显像剂示踪血液循环，观察血液分布的技术。以最常用的99mtc-MIBI(99m锝-甲氧基乙腈)显像剂为例，显像剂经静脉注射后随血液循环经冠状动脉分布于心肌细胞。显像剂在心肌内分布主要与心肌血流量和心肌细胞功能状态有关，换而言之，当心肌细胞功能状态正常时，进入心肌细胞的“量”与局部“心肌血流量”即心肌灌注成正比，通过单光子发射计算机断层显像(Single-Photon Emission Computed Tomography，SPECT)检测显像剂在心肌的分布水平，从而得到心肌的灌注水平。当发生心肌梗死时，表现为节段性图像灌注缺损。当心肌细胞出现缺血情况时，图像表现为节段性灌注稀疏。即使患者出现冠脉狭窄或闭塞时，如果侧枝循环良好，心肌细胞存活良好，心肌灌仍可表现正常。当患者有微循环功能障碍时，心肌细胞发生功能状态的改变，MPI可表现异常，同时心肌细胞出现代谢障碍，此时使用一种可被心肌细胞代谢的示踪剂，可以观察心肌细胞的代谢水平。临床上常用18F-脱氧葡萄糖作为心肌代谢显像示踪剂，通过正电子发射型计算机断层显像(Positron Emission Computed Tomography，PET)观测心肌细胞代谢水平。PET与SPECT相比不仅可以观测心肌灌注的水平，还能观测心肌细胞的代谢水平，同时拥有更高的图像分辨率，在诊断心肌缺血和梗死方面有更高的特异性和敏感性，是判断心肌存活的“金标准”[23-25]。但心肌代谢显像操作较灌注显像繁琐，患者需做葡糖糖负荷等处理，同时PET检查费用比SPECT更高。

2.2.3 心血管磁共振(Cardiac Magnetic Resonance，CMR)：CMR主要通过首过灌注成像技术、钆对比剂延迟成像技术及新兴的T1 mapping成像技术、T2 mapping成像技术等来诊断心肌缺血[26-29]。首过灌注成像技术是对比剂经静脉注射随血液循环分布于心肌细胞组织使其信号增强的技术。CMR图像上信号的高低与局部的心肌血流灌注成正比。当首过灌注成像中部分节段心肌出现灌注减低或缺损的低信号和周围心肌呈现高信号时，则说明对比剂进入该节段心肌时间延长，该节段心肌出现微循环障碍。钆对比剂延迟成像技术是经静脉注射对比剂二亚乙基基三胺五乙酸钆(Gd-DTPA)后延迟10-20min扫描成像。Gd-DTPA不能通过完好的细胞膜，但可以通过受损心肌细胞的细胞膜，使受损心肌出现高信号，从而检测存在心肌灌注异常的心肌。缺血或冬眠心肌表现为心肌灌注缺损，坏死或纤维化心肌表现为延迟强化。新兴的T1 mapping成像技术、T2 mapping成像技术是通过测定特定区域的T1和 T2弛豫时间与“正常值”对比来检测心肌缺血程度从而诊断微循环障碍[30-32]。有文献报到T1 mapping成像技术检查CMD的灵敏度为94%，特异性94%,并可区别梗阻性冠脉疾病和CMD[33]。CMR的高分辨率、无电离辐射等优点使其在临床中得到广泛运用，但CMR对置入心脏起搏器、血管支架和幽闭恐惧症等患者有应用局限。同时该检查技术需使用对比剂，多个序列扫描，增加了患者经济负担，但检查价格仍不及昂贵的MPI，该项检查技术尚未在国内大范围开展。

2.2.4 磁共振波谱( Magnetic Resonance Spectroscopy, MRS)：MRS是利用生物体内原有的化学组分信息，不需要注射任何对比剂或示踪剂的检查[34]。心肌能量代谢与骨骼肌不同，心肌利用磷酸肌酸作为储能物质，磷酸肌酸含有可被31P-MRS检测分析的31P原子。正常心肌细胞中磷酸肌酸含量是固定的，当心肌缺血时，首先消耗的是磷酸肌酸，引起储能物质磷酸肌酸与供能物质三磷酸腺苷的比例下降。所以，MRS可通过对目标区域的化学组分分析来评价该区域的心肌细胞是否发生缺血。31P-MRS可以评价心肌代谢状态，心肌代谢状态改变又早于心肌功能状态改变，在临床应用中具有广泛前景。但31P在心肌细胞内含量少，磁敏感性差以及分辨率低等原因限制了MRS在临床的应用[36，37]。

2.2.5 多层螺旋计算机断层扫描(Multislice Spiral Computed Tomography，MSCT)：随着MSCT设备的发展，相比于普通CT，双源CT拥有较高的时间分辨率及安全性，同时提高了心肌灌注成像的质量[37，38]。注射碘对比剂后，进行心电门控扫描，可以估测心肌血流量[39]。MSCT评价心肌灌注分为静态和动态心肌灌注成像两种技术[40,41]。前者是经静脉注射对比剂后的一定时间内行单次心脏扫描，通过对比剂的分布情况来评价局部心肌灌注状态，一般使用对比剂首次通过心肌微血管时期的灌注成像，即首过灌注成像。后者是在注射对比剂后行连续多次扫描，获得同一区域的心肌不同时间的密度曲线，通过计算得出心肌组织灌注的定量参数，如平均通过时间、心肌血流量、心肌血容量等。动态心肌灌注成像可获得更多的信息，但患者受到的电离辐射也随之增加[42]。相比于磁共振灌注成像、SPECT/PET等，MSCT灌注成像分辨率低于CMR，而PET可以分析患者心肌细胞代谢状态，但MSCT可以在观测心肌灌注的同时，同时重建患者的心表大血管，明确患者冠状动脉情况，做S到“一站式”检查[43]，弥补了以上检查只能观测心肌灌注，不能对心表冠状动脉进行评估的缺点。

2.2.6 心电图(Electrocardiograph，ECG)：ECG通过记录并显示心肌细胞激动、兴奋传导过程中的生物电活动来反映心脏各部分心肌细胞的激动、兴奋传导和恢复过程。心肌细胞的缺血、损伤和坏死在ECG上分别表现为T波改变、ST段位移和异常Q波[44]。通过不同导联的变化，ECG在定位透壁性心肌梗死区域十分有用。ECG仅可反映心肌细胞电活动，而电活动不仅受心肌灌注、代谢影响，同时受到年龄、性别、体位和心脏在胸腔几何位置等各种因素影响，所以特异性及敏感性较低。但ECG具有简便易行、经济实用等优点，仍是临床上诊断心肌缺血方面，尤其在筛查冠心病方面发挥着重要作用。

2.3 心脏负荷状态下的评估

冠状动脉有强大的储备供血功能，部分患者在静息状态下表现供血功能正常，隐匿了心肌缺血的真实情况。心脏负荷检查的基本原理是使心肌耗氧量增大到冠状动脉血流储备不足以满足其需要，从而诱发心肌缺血，此时进行检查会降低诊断的假阴性率[44]。常见的心脏负荷检查试验分为运动试验和药物试验[45]，前者包括平板运动试验和踏车运动试验，常适用于负荷超声心动图和心电图。后者常用药物包括扩血管药物(腺苷、潘生丁等)和正性肌力药物(多巴酚丁胺等)，常适用于超声心动图、核素灌注显像、CMR、MSCT检查。心脏负荷试验危险性与并发症较普通检查高，临床应用中应严格把控适应症和禁忌症。

3 结 语

综上所述，在诊断冠脉微循环障碍方面，从早期的冠脉造影、心电图、超声心动图、计算机断层扫描，逐步发展到现在的心肌声学造影、心肌灌注显像、CT“一站式”检查心表大血管和心肌灌注，心血管磁共振T1mapping、T2mapping新序列等新技术，检查技术的日益更新，带来了更精确的诊断，使得临床工作者能够带给患者更多的收益。然而每种检查方法各有优劣，在临床实际应用中应综合使用，取长补短。随着科技的进一步的发展，我们期待能够实现无创、客观、量化心肌微循环功能新的检查技术的出现，实现精准医疗。

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