谈桂君 综述，吴秀书 审校

(重庆医科大学附属第一医院神经内科，重庆 400016)

颅内静脉窦血栓形成是一种少见的脑血管疾病，其发病人数占脑血管疾病的0.5%～1.0%[1]。该病形成的主要机制为各种因素所致的高凝状态，但具体机制尚不清楚，可能的影响因素主要有妊娠期、口服避孕药、局部感染、颅骨创伤、副肿瘤综合征、G20210A 突变、蛋白S或蛋白C缺乏等。临床表现包括颅内压增高(如头痛、视乳头水肿、视力障碍)，伴或不伴癫痫发作和局灶性神经功能缺损。这些症状的根本原因是静脉回流受阻所致静脉压力增高，进而导致颅内局灶性实质性水肿或颅内出血。部分患者由于颅内压急剧升高，脑内出血或脑疝形成致临床症状快速恶化，最终导致死亡。

颅内静脉窦血栓形成的主要治疗方法为抗凝治疗，即使对于存在颅内出血的患者，也推荐使用治疗剂量的低分子肝素行皮下注射，但是仍有9%～13%的患者预后较差[2]。既往有研究提示，男性、昏迷、精神行为异常、脑出血、下肢静脉血栓、恶性肿瘤为颅内静脉窦血栓形成预后不良的危险因素，上述因素大于或等于3个是患者预后不良的强烈警示，这类患者应考虑血管内治疗[3]。近年来，医学技术迅速发展，药物溶栓、机械取栓及静脉窦内支架置入的血管内治疗在部分颅内静脉窦血栓患者，尤其是在重症患者的治疗中崭露头角，国内外已有相关报道。本文综述了颅内静脉窦血栓形成的血管内治疗进展。

1 静脉药物溶栓

1.1静脉溶栓药物选择 在现有研究中，尿激酶及重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)是目前最常用的2种静脉溶栓药物。1971年研究者们开始尝试使用尿激酶进行静脉溶栓，这种由泌尿系统上皮细胞分泌的纤维蛋白水解酶,能将纤溶酶原转化为纤溶酶。纤溶酶能将凝血因子和纤维蛋白原降解为可溶性的小分子片段，是发挥溶栓作用的关键。rt-PA在血管损伤时结合到血栓表面，激活纤溶酶原生成纤溶酶。1983年科学家们首次通过大肠埃希菌逆转录人组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)的互补DNA,这种rt-PA在人体中的活性与天然t-PA无差异，可以帮助抵抗细胞凋亡，增强神经元对能量缺失的耐受性，并促进抗兴奋性毒性[4]。

有研究者统计了1996—2001年发表于PubMed上关于颅内静脉窦血栓患者行药物溶栓的病例报告，共72份研究，包括含169例患者，其中尿激酶使用约占药物溶栓治疗的75%，rt-PA约占22%。亚组分析中，接受尿激酶治疗的患者可获得相对更高的治愈率(63%vs.41%)；2种药物出血并发症发生率，治疗后患者死亡率、致残率和血管再通程度均无显著差异，但rt-PA组严重出血发生率较高(OR=5.9，95%CI1.1～32.3)[5]。

巴曲酶是一种从Moojeni蛇毒中提取的凝血酶样丝氨酸蛋白酶，通过从纤维蛋白原中释放纤维蛋白肽A并产生水溶性纤维蛋白单体来发挥降解纤维作用[6]。近年来，有研究者将巴曲霉用于颅内静脉窦血栓的静脉溶栓治疗，并取得了较好的效果。DING等[7]进行的一项真实世界研究将31例颅内静脉窦血栓患者分为巴曲酶组21例和对照组10例，结果显示巴曲酶可能促进血栓的再通和减轻静脉窦狭窄，但该研究者同时提出此结论需通过随机对照试验进一步证实。

1.2溶栓药物使用途径及剂量 溶栓药物使用分为经导管局部溶栓和系统性溶栓2种方式。当前大多数研究者采取经导管局部溶栓的方式达到溶栓目的，尿激酶及rt-PA为常用的局部溶栓剂，并在多数相关研究中取得较好的溶栓效果。然而，在严重高凝状态或血栓累及多例静脉窦的患者中，药物溶栓疗效可能有限。

局部经导管溶栓分为局部一次性静脉注射及局部持续性静脉溶栓治疗2种技术。有研究纳入了截至2017年PubMed和Medline网站上关于颅内静脉窦血栓血管内治疗的17个研究共计235例患者进行文献复习，其中87.6%(218/235)的患者接受了血管内溶栓治疗，60.6%(132/218)的患者采用了经导管一次性药物推注，27.1%(59/218)的患者采用局部持续溶栓治疗，持续溶栓时间为1 h至5 d[8]，但遗憾的是，该研究未对2种技术的疗效行亚组分析。其原因可能在于患者还接受了其他可能影响预后的治疗，如渗透剂、抗癫痫药物和抗生素的使用，或同时行机械取栓等。这一缺憾在其他研究中得到了弥补，一项关于机械取栓与局部经导管药物溶栓联合治疗的研究得出，一次性经导管静脉推注溶栓与持续性溶栓对于行机械取栓的患者，其疗效和安全性无显著差异[9]。

目前，经导管溶栓治疗的药物剂量、使用时间尚未统一。经文献检索发现，rt-PA一次性静脉推注最大剂量为30 mg，持续局部溶栓最大速度为1.5 mg/h，尿激酶一次性静脉推注最大剂量为60万U，持续局部溶栓最大速度为10万U/h[10-11]。CANHO等[5]对169例静脉窦血栓患者进行了局部溶栓治疗的系统回顾性研究，局部尿激酶使用的平均剂量为(2 292 448±2 269 174)U，总剂量为1.2万 U(新生儿)至1 379万 U；局部rt-PA使用的平均剂量为(78.4±64.7)mg，总剂量为8～300 mg；110例患者局部溶栓用药时间1～244 h,平均(41±49)h(1～244 h)，其中62例(56%)用药时间小于24 h，48例(44%)用药时间大于24 h,该研究中总体治愈率为86%，不同患者用药情况差异大，未进行关于药物使用的亚组分析。目前，关于溶栓药物使用的研究多为小规模、单中心研究，且回顾性研究居多，病例的基础疾病、有无获得性高龄状态、静脉窦受累数目及部位，疾病转归的判断方法均不相同，未来大样本荟萃分析可能对该问题的解决有所帮助。

近年来，关于系统性溶栓研究较少。一项研究对截至2013年PubMed上有关系统性溶栓的研究进行了系统回顾，纳入16篇报道共26例患者。在有药物记录的患者中，尿激酶的使用占19例，平均剂量2 965 625 U，总剂量为360 000～4 717 500 U(7例无数据)，17例患者平均溶栓时间为107.1 h，时间范围为2～216 h(2例无数据)；rt-PA在2例患者中使用，其使用总剂量分别为378 mg和63 mg，溶栓时间信息缺失；在所有患者中，新发颅内出血3例，其中2例因脑出血死亡(7.7%)[12]。目前，国内外指南均未对系统性溶栓做出推荐，但仍有少许研究者报道了通过该方式取得较好临床预后的案例，该方式是否有益于临床需进一步探讨。

1.3溶栓评价 现有的基础研究与临床研究提示溶栓治疗对颅内静脉窦血栓的早期治疗或重症患者治疗可能有一定作用。一项单中心随机对照研究将轻症患者定义为格拉斯哥昏迷指数(GCS)评分大于10分，重症患者定义为小于或等于10分，该研究提示局部溶栓在挽救重症患者生命，改善患者预后方面明显优于抗凝治疗；在轻症患者中，溶栓与抗凝治疗对患者预后无统计学差异[13]。在有关的基础研究中，有研究通过大鼠形成上矢状窦血栓模型，将大鼠随机分为不治疗组(对照组)、抗凝组(肝素组)、颈动脉溶栓组和局部溶栓组(每组50只)。每组取10只大鼠，分别于术后第3天，第1、2、3、4周进行抗凝或溶栓治疗。在治疗后24 h内进行磁共振静脉成像检查及测定脑水肿程度和神经功能。结果显示局部和颈动脉溶栓治疗较抗凝治疗可明显减轻大鼠脑水肿和实质组织的组织病理学改变。上矢状窦血栓发病后的前2周内使用溶栓治疗，可以较好地改善神经功能[14]。有研究者得出相反的结论，一项前瞻性研究表明，溶栓治疗较抗凝治疗相比，在重症颅内静脉系统血栓形成(CVST)患者的预后方面上未显示出明显优势[15]。当今，国内外暂无药物溶栓预后与单纯抗凝预后的大型对照试验的结果，此类试验的开展将为溶栓治疗进一步进行规范及指导。

2 抗血小板治疗

血小板糖蛋白GPⅡB/Ⅲa受体拮抗剂抑制纤维蛋白原与人血小板上αⅡbβ3受体的结合，阻断血小板聚集的最后共同通路，已被广泛应用于急性冠脉综合征及经皮冠状动脉介入术(PCI)术中、术后的抗栓治疗。目前，临床上使用较多的可分为3类：非肽仿生物类、单克隆抗体片段类、合成肽类。

有研究者将抗血小板药物应用于颅内静脉窦血栓的治疗中，其原理可能为血小板通过释放多聚磷酸盐、促炎介质、磷脂酰丝氨酸、组织因子暴露微粒，以及通过刺激中性粒细胞以网状形式释放其核物质(DNA、组蛋白和中性粒细胞颗粒成分)在静脉血栓形成中发挥作用。而细胞外组蛋白可能通过诱导血管性血友病因子释放的增加，从而激活血小板形成作用环路[2]。有研究通过大鼠动物实验来对比依诺肝素、GPⅡb/Ⅲa拮抗剂(阿昔单抗)治疗颅内静脉窦血栓的疗效，发现阿昔单抗组大鼠未发生出血等并发症，且其血栓再通率均明显高于空白对照组及依诺肝素组[16]。部分病例报道了血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂的静脉使用，取得了较好的疗效[2,17]，但研究对象多为本身有高凝状态或既往颅内静脉窦血栓形成病史的患者组成，其是否能广泛应用于临床仍需可靠的试验数据支持。

3 机械取栓

对于血栓负荷较大，合并严重神经功能缺损的急性或亚急性静脉窦血栓患者，机械取栓术在既往病例中体现了明显优势。接受取栓的患者往往临床症状更重，70%～80%的患者实现满意预后，操作并发症和新发或恶化的脑出血发生率低于10%[8]。

研究者们尝试了机械碎栓、吸栓、应用流体技术或导丝将血栓进行物理分割,用球囊扩张的方式松动血栓等，取栓装置也不断更迭，取栓方式根据具体病例行个体化选择。

随着技术的发展，国内外应用较多的取栓装置有Angiojet 装置、Penumbra 抽吸系统、Merci 取栓装置、Solitaire AB或FR。Angiojet 装置应用伯努利原理，使用快速喷射流体喷射血栓部位,再经流出腔将流体吸出,从而在导管尖端形成负压吸栓，是目前使用最多的流变性血栓切除装置，该装置能够快速、有效地清除大部分血栓，但由于该装置体积大、灵活度差，无法进入弯曲的血管入路，故处理迂曲的血栓时作用有限[18]。Penumbra抽吸系统由抽吸导管和分离器两部分组成。分离器反复往复运动以清除血栓，同时抽吸导管通过真空系统产生的负压持续吸栓。Merci 取栓装置为一种圈式取栓设备，该设备使用螺旋式的微丝，在血凝块中推拉，从而增加了与溶栓药物接触的表面积，因此有研究者将其与他机械装置或溶栓剂结合使用[1]。Solitaire为一种可回收的自膨式金属支架，能在取栓操作中释放支架2～3次以拉出血栓,以高效地实现血管再通，目前已较多地应用于缺血性卒中患者。有研究者对截至2016年PubMed和Medline上有关机械取栓的文献行系统回顾。在使用取栓装置的患者中，Angiojet装置的使用占60例(25.5%)，Solitaire 占26例(11.1%)，Penumbra抽吸系统占21例(8.9%)，Merci取栓装置占21例(8.9%)[8]。国内外有研究报道了上述取栓装置的成功使用，Penumbra系统及Merci装置应用数据相对有限，关于各种装置的最佳适应证仍需进一步探讨。

机械取栓在临床治疗中可与药物溶栓联合使用。一项回顾性研究统计了瑞典一家综合卒中中心2006—2013年共73例颅内静脉窦血栓患者的血管内治疗方式，其中46例(63.0%)患者采用机械与药物溶栓联合治疗，9例(11.8%)患者仅行机械取栓；在行机械取栓的患者中，91%的患者同时辅以球囊血管成形术[19]。另有一项大型、多中心研究统计了2004—2014年美国共1 284例相关患者的病例资料，其中269例(20.9%)单独行机械取栓，297例(23.1%)行机械与药物溶栓联合治疗[20]，该研究未对其疗效行亚组分析，但可以看出研究者更偏向于机械取栓与药物溶栓结合的治疗方式。有研究中心通过回顾性分析后得出，机械取栓联合药物溶栓对于重症出血性脑静脉窦血栓患者，或可作为一种挽救生命的治疗方法。通过取栓迅速清除血块，同时经导管溶栓提高局部药物浓度，减少全身抗凝药物的用量，降低其他部位出血的风险[21]。有多中心、小样本研究得出对于机械取栓后未取得满意再通的患者，持续局部药物溶栓可以增加再通率，改善患者预后[10,22]。但另有研究得出相反的结果，有研究者发现机械取栓与药物溶栓连用会增大围手术期并发症风险，如头痛、癫痫发作等[23]。机械取栓联合药物溶栓是否优于单独行机械取栓暂无统一结论，需大型随机对照试验进行评估。

4 支架置入术

颅内静脉窦支架置入术在对特发性颅内高压和非血栓性静脉窦狭窄所致颅内高压患者的治疗中，已被证实具有良好的效果[24]。近年来，支架置入术也应用于对取栓无效患者的补救和对静脉窦血栓不完全再通所致的高颅压治疗，但疗效暂未明确。

取栓无效患者或可采用支架置入作为补救措施。某中心研究并统计了该中心的5例患者及PubMed上报道的7例相关患者的资料，这12例患者在支架置入之前尝试了各种不同的取栓方式，有7例患者尝试了2种及以上的取栓方式，仍无疗效。支架置入术后，仅1例患者支架后血栓再形成，预后较差[25]。对于取栓无效的严重病例，支架置入术可考虑作为一种补救措施。但目前相关研究较少，且阳性结果可能为选择偏倚所致，故在实际应用中需全面考虑患者情况，谨慎选择。

关于支架置入术治疗静脉窦血栓再通不全的报道较少。未完全再通的静脉窦血栓逐渐纤维化或钙化，由此导致静脉窦狭窄，并出现慢性进展性的颅压增高，这在动物模型及临床病例中均有发现。有研究者报道了17例因颅内静脉窦血栓再通不全引起的静脉窦狭窄，并行支架置入的患者，其置入位点选择在压力梯度大于8 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)的静脉窦处。多数患者在随访期间高颅压症状得到缓解或明显改善，然而该研究同时提示相对较高的脑出血发生率(2/17)，其中1例患者因大量脑出血死亡，这可能与血栓后血管内壁不规则、术中导丝操作困难，术后较大剂量抗凝药物使用相关[26]。

5 颅内静脉窦血栓形成的病因治疗

5.1感染性颅内静脉窦血栓形成 随着抗生素的广泛应用，感染性颅内静脉窦血栓形成发病率低，相关研究报道较少，仅见于单中心、小规模研究及案例报道。其中，感染性海绵窦血栓形成相对多见。现有研究结果显示，感染性海绵窦血栓形成多为继发感染，鼻咽部、口腔或中耳为常见的原发感染部位，葡萄球菌为最常见的病原菌，其次为及曲霉菌[27]。一些特殊病原菌感染可能会导致静脉窦血栓的发生，如布鲁氏菌、克氏疏螺旋体。有研究报道了单纯疱疹病毒性脑炎可能诱发静脉窦血栓形成[28]。

关于感染性颅内静脉窦血栓形成的治疗暂无统一结论，但足量、足疗程的抗感染治疗是必要的。现有研究多经验性地选用第三、四代头孢菌素及万古霉素先行抗感染治疗，后通过细菌培养及药敏结果调整抗感染方案。关于抗感染周期暂无共识，有学者提出抗生素使用至少3～4周，应积极对原发感染部位行手术干预以清除感染灶。抗凝治疗仍有争议，有研究发现使用抗凝药物的感染性静脉窦血栓患者较未使用抗凝药物的患者，具有更低的死亡率及更高的康复率[29]。但另有研究发现抗凝治疗与患者预后无明显相关性，并会增大出血风险[27]。

5.2非感染性颅内静脉窦血栓 非感染性颅内静脉血栓形成占静脉窦血栓形成的大多数，其病因多样，内在机制为各种因素引起的高凝状态，可分为遗传性高凝状态和获得性高凝状态。遗传性高凝状态多为基因突变所致的凝血功能异常，现研究较多的有蛋白C或蛋白S缺乏、抗凝血酶Ⅲ缺乏、G20210A突变及亚甲基四氢叶酸还原酶基因突变。这类患者多需要长期行抗凝治疗，低分子肝素为常用药物。获得性高凝状态的患者需尽可能消除病因，并根据头颅影像学的变化来指导治疗，多数患者无须长期用药。

综上所述，随着颅内静脉窦血栓形成治疗技术的逐渐发展，血管内治疗为抗凝治疗无效患者提供新的希望。相对于标准抗凝治疗而言，血管内治疗技术能更高效地开通血管，挽救患者的生命。临床工作者们在大胆应用血管内技术的同时，更重要的是对患者的综合评估，谨慎选择治疗方式。未来关于血管内治疗的大型对照研究将会进一步规范并发展该技术，为患者创造更理想的治疗效果。