田光芳 综述，张渊智，余玉红，张绍敏 审校

(南方科技大学深圳盐田区人民医院，广东 深圳 518081)

急性胰腺炎(AP)是人体内胰腺组织自身发生的一种急性炎性反应，是由暴饮暴食、饮酒、胆石症、血脂代谢异常、高钙血症、药物和感染等因素诱发的，胰腺分泌的胰酶自身激活，从而导致胰腺器官自我消化的一种病理状态。代谢综合征(MS)是一组临床症候群，是多种代谢成分在体内异常集聚的代谢状态，包括糖耐量降低或糖尿病、中心性肥胖/腹型肥胖、脂代谢紊乱、嘌呤代谢异常、胰岛素抵抗(IR)及高血压等。近年来，随着人们普遍生活水平的提高，高蛋白和高脂肪等高热量饮食结构趋势的盛行，外加低体力劳动从业者增多，MS正成为目前威胁全人类健康的社会问题。国内外临床研究结果证实，AP合并MS比未合并该病的患者病情更严重，同时引起的并发症也更多，预后更差，临床可将是否合并MS作为判断AP的严重程度和预后情况的重要指标之一。然而,MS究竟通过哪些途径影响AP的发病机制及AP合并MS患者如何科学管理，目前学术界仍存在较多争议。本文主要分析了MS对AP发病的影响，并对MS在AP治疗及预后中的应用进展进行了总结，以期能为后续临床工作提供参考。

1 MS对AP发病的影响

MS又称X综合征或胰岛素抵抗，该病最先于1988年由美国斯坦福大学REAVEN教授所提出[1]，其中包括糖尿病或糖耐量降低、中心性肥胖/腹型肥胖、脂质代谢紊乱、高尿酸血症和高血压等多种临床症候群。调查研究结果发现，随着人们普遍的膳食结构改变，高蛋白、高脂肪及高碳水化合物的过量摄入，低体力从业者的增多，MS的发病率正在逐年增加。美国以ATP-Ⅲ标准对8 814例年龄大于20岁的美国成年人进行了MS患病率调查，研究结果表明MS的患病率为21.8%～23.7%。上海交通大学宁光院士及其团队通过对98 658例受试者研究发现，在18岁以上年龄段的中国成人中，MS患病率约占33.9%(女36.8%vs.男31.0%，P<0.000 1)[2]。

2016年修订版《中国成人血脂异常防治指南》共识指出，满足相关条件可诊断为MS，然而由于人种差异，在肥胖特别是中心性肥胖这一 MS的核心指标方面，目前尚存在争议。MS核心的问题主要在于IR，由于IR会启动自身一系列炎性反应，同时IR会引起凝血和纤溶系统的失衡，导致体内高凝状态，从而引起胰腺组织缺血缺氧，加重胰腺炎病情。

AP患者中合并肥胖者较多见，目前大部分国内外学者认为AP的患病率累积上升趋势与肥胖症的发病率增加相似。研究表明，肥胖是一种由脂肪细胞、巨噬细胞和其他脂肪细胞因子驱动的慢性炎性反应，肥胖尤其是腹型肥胖患者胰腺炎发病率更高，且与正常体重患者相比，肥胖患者发生AP后病情更趋严重，胰腺局部及全身并发症更多[3]，更易迁延为慢性胰腺炎。肥胖症与高脂血症二者之间存在很强的相关性，肥胖症患者容易合并脂肪肝、高血压、糖尿病及高尿酸血症等疾病。MS对AP发生、发展的主要影响途径包括以下几个方面:(1)肥胖患者胰腺周围脂肪沉积增加，微小脂滴阻塞胰管时，胰液外渗，大量胰周脂肪被分解，游离脂肪酸(UFAs)大量释放，可能引起或者加重IR，并且损伤胰岛 β 细胞功能，激活体内瀑布式放大效应，引起AP一系列病理生理改变[4]，而UFAs的脂毒性导致多器官功能障碍，加重AP病情。(2)肥胖可能通过多种机制影响胆道结石的形成。高脂饮食可能会增加胆固醇结晶的数量和大小,肥胖患者循环中胆汁酸的减少、不规则饮食均可导致胆汁淤积,从而引起胰腺炎发生[5]。(3)肥胖是原发性与继发性高甘油三酯血症(HTG)的危险因素[6-7]。肥胖患者往往容易合并HTG，HTG诱发AP的潜在机制可能是三酰甘油(TG)导致胰腺出现微循环障碍，从而诱发胰腺器官缺血损伤，缺血还能使大量钙离子内流，进入人体细胞内，直接引起胰腺器官的腺泡内钙离子出现超载，使胰蛋白酶被激活，最终使胰腺炎加重。AP 与HTG互为因果关系，长期坚持降脂可使高脂血症性 AP 的复发率降低。(4)2型糖尿病患者可能因为高脂饮食诱发HTG[8]，从而增加AP患病风险。而且高血糖能损伤血管内皮细胞功能，导致微循环病变，降低人体的免疫力，从而加重感染，这也是AP重症化的重要因素之一。其次，作为糖尿病基础治疗的肠促胰岛素，可造成胰腺B细胞肥大，导致胰管阻塞而引发AP[9]。

2 MS对AP治疗的影响

2.1HTG型AP(HLP)的降脂治疗 近年来，随着日常膳食结构及生活方式的普遍改善,HLP的患病率及病死率呈逐年递增、重症化和年轻化的态势，有超越酒精性 AP 跃居第二大病因的趋势[10-11]。KLATSKIN于1952年提出,高脂血症是HLP发生和发展的重要病因,由于高脂血症常见于机体发生应激和炎性反应时,所以高脂血症既是AP的原发病因,又是AP的常见并发症,二者呈现出显著双向相关性[12]。STROES等[13]认为HLP以血清TG水平升高为主,而与血清胆固醇无关。YOON等[14]认为，与其他类型的胰腺炎比较，HLP严重程度及并发症发病率会更高，是引起AP和导致复发性胰腺炎的独立危险因素，早期对HLP患者采取降脂治疗具有极其重要的意义。覃艳琼等[15]通过对290例HLP患者进行临床研究，发现在对于急性脂肪源性胰腺炎，早期采用二次膜分离血浆置换等方法进行为期1个月的降脂治疗，能够改善HLP患者急性生理与慢性健康评分(APACHEⅡ评分)、Balthazar CT评分、Ranson评分、血清淀粉酶、血钙、白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和血清TG等指标，改善HLP患者预后。

降血脂治疗前必须首先要明确是否存在引起高脂血症的诱发因素，如吸烟、减肥、酗酒或药物等因素，然后针对性加以纠正。另外，患有肾脏疾病、肝脏和甲状腺功能减退的患者必须积极治疗原发病，并配合药物、饮食和血浆置换等方面进行综合治疗。降低TG的治疗措施包括服用降脂药物、肝素和(或)胰岛素应用、血液净化/血浆置换等。当血清TG≥11.3 mmol/L时，极易发生AP，当TG≤5.65 mmol/L时，发生AP的危险性降低。目前，尚少见学者随机对血浆置换与胰岛素联合肝素治疗HTG的有效性进行比较研究，但多数文献报道，迅速将TG降至5.65 mmol/L可有效改善HLP的预后。临床研究发现急性脂肪源性胰腺炎患者，经过禁食后血脂均发生显著降低，目前相关研究在降脂治疗开始的时间，以及血脂降低的标准方面，尚未达成统一共识。

2.2AP合并高血糖的治疗 胰腺是一种具有内分泌及外分泌功能的器官，胰腺器官内分泌部分即为胰岛，胰岛中B细胞主要分泌胰岛素，起维持人体血糖稳定及促进合成代谢的作用。当重症AP(SAP)发作时，胰岛细胞受到破坏，胰岛素的分泌减少,在低血压、休克等应激因素影响下，一方面能引起胰高血糖素、糖皮质激素等升糖类激素过多释放；另一方面还会引起IR，导致血糖应激性升高，如在原有糖尿病的基础上，血糖波动更大，胰腺渗出及坏死更严重，死亡率更高。以往临床普遍都认为,AP患者血糖暂时性升高只是一种机体保护反应,中度血糖升高是可以接受的，因此无须严格控制重症胰腺炎患者血糖。然而，近年来，临床研究表明，当机体血糖控制欠佳时，感染风险增加，炎症介质过度释放，胰腺感染及渗出增加，从而使重症AP患者的病情加重,最终促进患者死亡率显著增加[16]。

在AP尤其是重症患者治疗过程中，降糖治疗起重要作用。临床研究目前发现，胰岛素降糖治疗不仅能有效控制血糖,还可以改善机体相应的免疫功能,降低感染率,从而改善AP患者的预后。目前治疗的难点在于如何设定合理血糖控制水平及科学降糖的方法。有研究报道，通过对重症监护病房1 548例成年SAP患者的临床研究发现,和常规治疗相比,运用胰岛素强化血糖控制不仅可以显著降低与脓毒症相关的器官功能障碍患者病死率,同时还能够显著降低败血症、急性肾功能衰竭的发生率[17]；另外，对于重症感染同时合并应激性高血糖患者来说，血糖水平小于11～12 mmol/L，无须特殊处理，若大于11～12 mmol/L，应将血糖控制在4.4～6.1 mmol/L，不仅相关并发症减少，且病死率可降低3.4%[18]。黄志刚等[19]通过研究86例重症感染同时合并应激性高血糖患者发现，短期强化血糖，可减少高血糖对胰岛B细胞损害，改善IR，减少炎症介质释放，控制血糖在4.4～6.1 mmol/L水平可明显改善患者的预后。赖绮云[20]认为，对于AP合并糖尿病患者，可选择胰岛素微量泵泵入或皮下植入胰岛素泵，在避免低血糖事件发生的前提下,尽量将血糖控制在6～8 mmol/L，可显著改善患者预后。刘华龙等[21]认为AP患者重型比轻型的功能恢复时间更长,胰岛破坏更重,在AP发病后1～2周综合血C肽含量及血糖水平变化补充外源性胰岛素,以弥补胰岛素内分泌不足,适应机体应激的要求,避免血糖大幅度波动以利于患者恢复。有学者研究50例AP患者发现，强化胰岛素治疗，有效保证空腹血糖水平维持在4.8～6.1 mmol/L、餐后2 h血糖水平小于7.8 mmol/L和随机血糖小于11.9 mmol/L，可明显改善AP患者炎性反应程度，保护肠黏膜功，改善AP预后。

综上所述，AP尤其SAP要注意血糖的控制，短期强化降糖有助于改善AP预后，然而目前科学的降糖方法及血糖控制水平尚存在争议。

2.3高血压在AP中的治疗 AP继发低血压常见，继发高血压临床不常见，在很大程度上是由于疼痛刺激所致，运用止痛药物后血压基本可以恢复正常。对于原发性高血压患者并发AP时血压可能更高，此时应注意采取降压治疗，避免高血压加重胰管内压力，使胰腺积液渗出增多，从而不利于AP恢复。因此对发作性高血压要想区别是持续性高血压早期还是由情绪引起的是比较困难的,应长期进行随访。AP降压治疗时应注意某些药物可能导致胰腺组织内压力增高，胰腺外分泌增加，胰酶被激活和腺泡破裂，从而导致药物性胰腺炎(DIP)发生；噻嗪类药物有降压效果，低血压可引起胰腺缺血，进而引起胰腺腺泡坏死;另外，噻嗪类药物可引起血清钙离子升高，血钙到达一定浓度，胰腺导管的通透性增加，从而促使胰腺器官分泌功能更加亢进，胰酶原活化且胰酶降解受抑制，甚至有可能导致胰管的堵塞。褚燕琦等[22]报道,北京降压0号导致AP 1例，降压0号药的有效成分包含利血平0.1 mg、氢氯噻嗪12.5 mg、硫酸双肼屈嗪12.5 mg和氨苯蝶啶12.5 mg，而氢氯噻嗪的说明书中提到可以引起AP。美托拉宗、氯噻嗪、氢氯噻嗪、氯噻酮和苄氟噻嗪均可诱发AP[23-24]，与药物用法、品种、疗程和剂量等因素具有较大相关性，且大多数均为轻症，用药后 3～5 周最多见。

2.4AP合并肥胖患者的管理 AP的发病率呈逐年增加趋势，目前国外学者普遍认为AP累积发病率与肥胖症患病率增加相似[25-26]。临床研究资料表明，肥胖症是AP的独立危险因素，而且肥胖患者胰腺局部并发症及呼吸衰竭发生概率更高[4，27]。因此对于肥胖的管理在AP治疗过程中至关重要。肥胖患者合并高脂血症、糖尿病等相关并发症概率更高，因此AP并发肥胖患者治疗时，控制血脂、降糖治疗、早期发现胰腺炎及其相关并发症至关重要。国内多中心、前瞻性对照研究结果提示AP起病3 d内肥胖患者SAP自然发生率为20.3%,是非肥胖患者的3倍[28]。通过对瑞典国家超过6.8万名成年人进行的一项问卷调查,详细记录了他们最初的原始数据,随访12年间有424例(0.6%)参与者发生了首次AP事件，同时发现腰围与AP发生风险密切相关，即腰围每增加10 cm,首次发生AP的风险相应增加40%[25]。宁月季等[29]通过对46例老年肥胖患者合并AP研究发现，超早期肠内营养对于老年肥胖SAP患者疗效更佳,血尿淀粉酶恢复正常、临床症状消失的时间和住院的时间等均明显缩短。有研究报道，60例肥胖重症AP 患者发现，血必净可以通过调控脂肪因子血清趋化素水平来进一步改善肥胖SAP患者体内的抗炎/促炎系统平衡。

综上所述，肥胖合并高脂血症的降脂治疗至关重要，腹型肥胖是AP的独立危险因素，然而由于人种的不同，对于腹型肥胖的界定存在一定差异，因此单纯用腹围界定胰腺炎发生风险，特异性不如体重指数(BMI)。

3 MS对AP预后的影响

现代临床研究表明，MS与AP严重程度紧密相关,MS可作为判断AP严重程度的预后因素之一。对伴有MS的AP患者,应密切关注病情进展情况,同时加强积极治疗措施。李磊等[30]通过研究43例AP合并MS患者发现合并MS患者的Balthazar CT分级评分更高，血氧分压及血钙水平较低，血清淀粉酶恢复时间、禁食时间、腹痛缓解时间及住院时间等较非MS患者明显延长。王磊等[31]通过对398例AP患者进行研究发现，重症胰腺炎患者的血糖水平、BMI和血清TG水平与轻症患者相比显著升高，Ranson评分大于或等于3分、CTSI大于或等于3分和Balthazar CT分级为D/E级的AP患者,血糖、BMI和血清TG水平分别显著高于Ranson评分小于3分、CTSI小于3分和Balthazar CT分级为A/B/C级的AP患者，此外，入院时随机血糖、BMI和血清TG水平能反映AP患者病情的严重程度,可作为评估预后的参考指标。贺波[32]研究AP合并MS患者发现血淀粉酶持续升高时间越长,越容易发生血糖和血脂代谢异常，治疗过程中应注意维持电解质平衡，与非MS组相比，MS组患者腹痛缓解时间、禁食时间及住院时间较长,血清C反应蛋白、Balthazar CT分级评分和Ranson评分相对较高,血清钙水平较低,血清淀粉酶恢复正常时间较长，局部及全身多系统并发症多。唐宇峰[33]研究发现，血清C反应蛋白、Fer及pro-BNP水平具有鉴别AP合并与不合并MS的临床价值，AP合并MS者上述指标水平更高。

4 小 结

AP 与 MS 有密切相关性，高脂血症、高血压、肥胖和糖尿病等因素能通过增加胰管内压力、释放细胞因子、影响微循环等多种途径影响AP的发病、病情进展及预后，炎症介质可能是二者联系的一个纽带，在AP合并MS临床治疗过程中，科学合理的降脂降糖方法及控制血脂、血糖的水平范围仍然存在许多争议，对于AP合并MS的患者，如何早期阻断病情进展及降低SAP的发生率，还需进一步临床研究。