杨旖旎 综述，杨力凝，白定群 审校

(重庆医科大学附属第一医院康复医学科，重庆 400016)

非线性动力学是研究非线性动力系统中各种运动状态的定量和定性规律的学科。一般认为，随时间而变化的系统均可称为动力系统。如果这些变化是用非线性方程描述则称为非线性动力系统。非线性方程的求解方法远比线性方程复杂，所以，非线性动力学的发展较晚[1]。越来越多的研究发现，传统线性动力学分析方法存在一定弊端，其将复杂的问题简化之后无法对事物进行全面了解和综合分析，尤其是对人体这种复杂的系统，单一的线性动力学模型无法准确表示其生理活动及本质特征[2]。

传统脑电图常用的线性分析手段归纳起来可分为两大类，即时域分析和频域分析。而脑电信号是不具备各态历经性的非平稳随机信号，而且其背景噪声强，因此，传统线性方法无法反映脑电图所传递的完整信息[3]。近年来，非线性动力学越来越多地用于脑电信号的分析中，有力地推动了脑电信号分析方法学的发展，为神经系统疾病的诊断、疗效及预后的判断提供了新的思路[4]。脑电图检查也因引入了非线性分析方法而焕发出了新的活力。

非线性分析方法有很多种，目前常用的有LZ复杂度、近似熵(ApEn)、分形维数、李亚普诺夫指数等。其中LZ复杂度是用来量化事物的复杂程度，LZ复杂度下降意味着个体适应能力降低，患病的可能性增大；ApEn是用来描述系统的不规则性，ApEn越大系统适应性越强；分形维数是复杂形体不规则性的量度，分形维数越大不规则性越强；李亚普诺夫指数反映对外干扰的敏感程度，数值越大表明系统的抗干扰力越强[5]。

1 脑卒中

脑卒中又称为脑血管意外，是一种急性脑血管疾病，是由于脑部血管突然破裂或因血管阻塞导致血液不能营养脑组织而引起脑组织损伤的一组疾病，严重时可导致死亡。而有幸存活者常遗留各种神经功能障碍，如意识障碍、认知障碍、运动功能障碍等[6]。

1.1功能障碍评定 脑卒中患者常见功能障碍包括意识障碍、认知障碍等。意识障碍是脑功能活动障碍最本质的特征[7]。近年来，有研究发现，通过对脑电信号的非线性分析可实现对大脑皮质受抑制的程度实时监测和直接测量，为判断意识障碍患者的神经功能变化提供了新方法。WU等[8]计算了21例持续性植物状态、16例轻度意识障碍和30例正常意识状态脑卒中及脑外伤患者的脑电图LZ复杂度、ApEn、交叉ApEn(Cross-ApEn)等非线性指标。结果显示，持续性植物状态组患者非线性指数最低，轻度意识状态组患者次之，正常意识状态组患者最高，即意识障碍程度越重非线性指数越低。通过脑电信号非线性分析可定量地判断脑卒中患者意识障碍程度，可实时捕捉意识丧失患者脑功能变化，对预测意识障碍患者苏醒可能性有一定的价值。认知障碍是脑卒中患者常见并发症，严重降低了患者康复治疗的配合度，最终影响其预后。对认知障碍的早期识别有利于及时给予干预。AL-QAZZAZ等[9]分析了15例脑卒中后轻度认知功能障碍(MCI)患者、15例健康者脑电图排列熵(PE)和分形维数等非线性指标，结果显示，与健康者比较，脑卒中后MCI患者脑电图PE和分形维数均明显降低。因此，非线性PE和分形维数可能用于脑卒中后认知障碍的客观判断。

1.2严重程度判断 ZENG等[10]提出了一种新的非线性复杂性分析方法，设计了一种评价康复效果的新指标，即非线性可分复杂度(NLSD)，对脑卒中患者脑电图进行分析发现，几乎所有病灶部位表面电极均可见NLSD减少，且脑卒中患者病变部位平均NLSD大多低于右侧对称正常部位。表明脑电信号NLSD升高可能是评价脑卒中患者病情好转的一个有用且适用的客观指标。GAO等[11]招募卒中后患者5例和健康志愿者7例，收集其运动控制过程中脑电图与肌电图信号。为克服传统时间序列符号化方法中丧失信号特征的局限性，提出用非线性方法中变尺度符号传递熵(VS-STE)评价大脑运动皮层与肌肉之间耦合强度及运动功能。结果显示，与健康志愿者比较，卒中后患者双向VS-STE强度均更大。此外，脑卒中患者患肢运动时在β-频带(1 535 Hz)脑电图肌电耦合强度最强。表明脑卒中患者倾向于通过增加从运动皮层转移到肌肉的信息数量完成与健康者同样的动作。原因可能在于脑卒中后患者需激活更多的大脑皮质区域，如感觉运动皮层、辅助运动区、运动前区、同侧后顶叶皮层等，以完成和维持稳定的运动。总之，VS-STE可用于定量表征初级运动皮层与肌肉之间的非线性同步特性和信息交互，VS-STE强度减小可作为评估脑卒中患者病情好转的潜在指标。

2 癫 痫

癫痫是大脑神经元突发性异常放电导致短暂大脑功能障碍的一种慢性疾病。脑电图已被广泛用于癫痫发作的诊断，但通常需经验丰富的医师进行详细的脑电图分析才能确诊癫痫发作[12]。癫痫脑电图信号的非线性动力学指标可用于癫痫的诊断、预测发作及实时监测，甚至可作为病情好转的评价指标。

2.1诊断 HASAN等[13]提出了一种利用非线性指标对脑电信号进行统计分析的方法，该方法能精准识别癫痫波，有助于癫痫的诊断。该研究从癫痫患者脑电信号中提取了各种痫性特征，包括ApEn等非线性指标，采用k近邻算法对其进行分类，再通过回归分析预测患者的痫性水平，结果发现，ApEn越小患癫痫的可能性越大，表明脑电信号的非线性ApEn可能用于癫痫的客观诊断。

2.2预测及实时监测 据估计，全世界有7 000万人患有癫痫，大约25%的癫痫发作无法得到有效的控制，对癫痫发作的预测是现代生物医学研究领域的一个重要课题[14]。有研究发现，在癫痫活动过程中脑电的非线性动力学变化比常规脑电图指标更显著和灵敏，癫痫脑电图信号的非线性动力学指标可准确预测癫痫发作。ZHANG等[15]将统计学相关理论与非线性动力学相结合用于脑电图信号分析，从而预测癫痫发作。根据正常脑电图数据建立非线性ApEn的生理参考范围，无论癫痫灶的位置如何均记录所有的电极，并以同步放电最强的5个电极组作为下一次预测的最优电极组。当5个电极的ApEn同时低于参考范围时设置了一个警告信号。分析9例癫痫患者共37次发作的142.7 h脑电图信号中预测准确性为94.59%，每小时误报率为0.084%，平均可提前26.64 min预知癫痫发作。NAMAZI等[16]提出了一种预测癫痫发作的新方法，即用非线性动力学方法分析癫痫患者脑电图的赫斯特指数和分形维数。对120例患者的脑电信号分析结果显示，该方法可在发病前25.76 s预测癫痫发作。NAMAZI等[16]还提出可开发一种便携式设备，实时记录来自患者大脑的脑电图信号，利用非线性动力学方法周期性分析脑电信号，就可以在癫痫发作前向患者发出警报，从而使患者能够提前服用药物以预防癫痫发作。SONG等[17]利用非线性动力学方法对癫痫患者脑电图进行定量分析以区分癫痫患者发作间期和发作前期患者的脑电活动。该研究从6个颅内脑电图通道中提取基于非线性样本熵(SampEn)的特征，提出了一种基于多通道脑电信号SampEn提取和极值学习机分类的脑电信号识别框架。用该方法对27例癫痫患者的脑电图进行分析均能正确区分发作间期和发作前脑电图，灵敏度为86.75%，特异度为83.80%。并且该方法可以泛化处理各种癫痫脑电图信号，具有重要的临床应用价值。与传统基于方差的特征提取方法比较，非线性SampEn分析方法不仅在精度上有了显著的提高，而且具有更高的分类稳健性和稳定性。此外，在测试过程中该分类框架的运行速度比支持向量机模型快20倍左右。该方法可用于实时脑监测系统的开发，即将识别算法嵌入到脑电监测系统中，并对患者的脑电信号进行周期性的识别和分析。如果脑电图信号被归类为发作前状态那么就会触发即将发作的警告，然后在发作之前通过电刺激或抗惊厥药物的释放预防发作。

2.3疗效评估 低强度脉冲超声刺激(LIPUS)可抑制颞叶癫痫(TLE)的发作。LI等[18]使用LIPUS刺激TLE小鼠CA3区域，同时记录LIPUS刺激前、中、后相应区域的局部场电位，计算其复杂性、不同频段ApEn和李亚普诺夫指数等非线性指标，结果显示，LIPUS可抑制实验组小鼠TLE的发作，且与对照组比较，实验组小鼠局部场电位的复杂度、δ-频带(0.5～4 Hz)及θ-频带(4～8 Hz)ApEn和李亚普诺夫指数均显著增加。LIPUS刺激前比刺激后高1.87(复杂度)、1.39(δ-频带ApEn)、1.13(θ-频带ApEn)、1.46倍(李亚普诺夫指数)，差异均有统计学意义(P<0.05)。表明癫痫患者脑电信号的非线性动力学指标，如复杂度、ApEn、李亚普诺夫指数升高可用于评估LIPUS在癫痫治疗中的有效性。

3 帕金森病(PD)

PD是一种常见神经系统变性疾病，老年人多见。目前，PD的诊断主要依靠病史、临床症状及体征，一般的辅助检查多无异常改变，且该病具有隐袭起病、逐渐进展等特点，导致早期诊断较困难[19]。

3.1易感性预测 特发性快速眼动睡眠行为障碍(RBD)是PD的重要危险因素。RUFFINI等[20]分析了114例RBD患者和83例健康对照者静息状态脑电图，结果显示，2组研究对象非线性复杂度比较，差异有统计学意义(P<0.05)。且RBD患者不良预后与脑电信号复杂度降低有关，即脑电信号非线性复杂度越低患PD的可能性越大。因此，脑电信号非线性复杂度可能作为预测PD易感性的潜在指标。

3.2早期诊断 YI等[21]为探讨PD患者早期脑功能活动异常情况对18例PD患者和年龄相匹配的18例健康者在静息状态下进行了20通道脑电图信号采集，并用顺序指数(OI)和PE等非线性指标表征2组研究对象皮层活动的复杂性。结果显示，与健康对照组比较，PD患者静息状态脑电图OI更高，PE更低。因此，脑电信号OI升高、PE降低可能用于早期诊断PD。

3.3并发症预测 认知障碍在PD患者中占有很高的比例，给护士和医疗服务带来了负担。BERTRAND等[22]对62例无认知障碍的PD患者进行了中位3.4年的随访，以确定与认知障碍相关的脑电图改变。最终18例PD患者出现认知障碍，44例PD患者无认知障碍。该研究将18例认知障碍PD患者、44例无认知障碍PD患者和37例健康受试者静息状态脑电图进行了非线性多尺度熵(MSE)分析，结果显示，在更精细的时间尺度上PD患者MSE低于健康者，且有认知障碍PD患者MSE最低。说明PD患者脑电图非线性MSE越低认知障碍的可能性越大，为识别PD患者出现认知障碍的风险提供了一个新的方法。

4 阿尔茨海默病(AD)

AD是一种以记忆丧失为主要表现的神经退行性疾病，临床表现为记忆障碍、失语、失认、视空间技能损害、执行功能障碍，以及人格和行为的改变等。目前，主要通过临床症状确诊，常难以早期发现[23]。近年来，有学者提出，脑电信号非线性指标可能用于早期诊断AD。

4.1前驱期筛查 MCI是指介于正常衰老和老年痴呆之间的过渡状态，患者具有一定程度的认知损伤，属于可能罹患老年痴呆的高风险人群。JOHN等[24]对MCI患者和健康者在休息和认知状态下进行脑电图信号采集，并通过非线性分形维数和ApEn的方法进行分析，结果显示，MCI患者脑电图分形维数和ApEn均低于健康者。因此，脑电信号的分形维数和ApEn降低可能是MCI患者大脑认知功能恶化转变为AD前驱期的一个潜在标志物。GAUBERT等[25]纳入了318名70～85岁有主观记忆障碍的认知正常个体，根据淀粉样蛋白状态和神经退行性变状态分为四组，第一组为淀粉样蛋白阳性和神经退行性阳性，对应于AD临床前2期；第二组为淀粉样蛋白阳性和神经退行性阴性，对应于临床前AD 1期；第三组为淀粉样蛋白阴性和神经退行性阳性，与疑似非AD的病理生理学相符；第四组为对照组，淀粉样蛋白阴性和神经退行性阴性。最后分析了314例研究对象256通道基线高密度闭眼1 min静息状态脑电图的光谱测量、非线性复杂度和功能连通性，结果显示，神经退行性阳性研究对象脑电图非线性复杂度、光谱熵均降低。这意味着在神经退行性变的情况下脑电图模式的改变取决于神经退行性变的严重程度。因此，脑电图非线性复杂度及光谱熵降低可能是AD患者临床前阶段的标志，脑电图仪可能成为筛查临床前AD的一种非侵入性且方便的工具。

4.2诊断与鉴别诊断 WANG等[26]提出了一种结合非线性SampEn和替代数据的新方法，对14例AD患者和20例健康者脑电图进行了分析。基于原始数据的结果显示，AD患者在C3、F3、O2、P4电极处的SampEn明显降低，差异均有统计学意义(P<0.05)。基于替代数据的结果显示，AD患者在C3、O2电极处的SampEn明显降低，证实AD患者在C3、O2电极处SampEn降低。因此，脑电图C3、O2电极处非线性SampEn可用于区分AD患者和健康者，可作为AD诊断的一种潜在的新方法。RUIZ-GOMEZ等[27]采用Cross-ApEn和交叉SampEn(Cross-SampEn)等非线性方法分析了37例AD患者、37例MCI患者和37例健康者静息状态脑电图，结果显示，与健康者比较，AD患者在θ-频带(4～8 Hz)、β1-频带(13～19 Hz)表现出较低的相似性值。MCI患者则表现为所有频带相似度整体下降，但只有在β1-频带的下降具有统计学意义。表明β1-频带可能在识别早期AD患者中发挥重要作用。在区分三组间的差异性时Cross-SampEn方法优于Cross-ApEn，差异有统计学意义(P<0.05)。因此，采用非线性Cross-SampEn方法对脑电信号进行分析可以区分AD患者、MCI患者与健康者，可能成为AD客观诊断的潜在指标。MCI、AD患者脑电图信号在视觉上难以区分。AMEZQUITA-SANCHEZ等[28]提出了一种鉴别MCI、AD的新方法，即多信号分类与经验小波变换算法(MUSIC-EWT)与非线性分形维数相结合。该研究采用3种不同分形维数测量方法，即盒维数、Higuchi′s分形维数、Katz′s分形维数与MUSIC-EWT相结合，且对37例MCI和37例AD患者脑电信号进行了分析，验证了该方法的准确性，证明了MUSIC-EWT结合盒维数可用于MCI、AD的鉴别诊断，准确率为90.3%。总之，MUSIC-EWT与非线性分形维数相结合的新方法对脑电信号进行分析可用于AD患者的早期诊断。

4.3严重程度评定 NOBUKAWA等[29]提出了一种非线性方法，以获取AD患者的时间尺度特异性脑电图分形特征。当分形性被整合到整个时间尺度时AD患者分形性降低。具体来说，AD患者在快频率范围中观察到分形性降低。通过分析简易智力状态检查量表测量的认知功能与特定时间尺度的分形维数的关系，证实了在快频时间尺度上的分形降低与认知能力下降相关。总之，AD患者表现出时间尺度特异性的分形性降低，这种分形性降低与认知能力下降有关。脑电图信号的时间尺度特异性分形在诊断AD和评估疾病严重程度方面具有潜在的应用价值。FAN等[30]选取了123例研究对象，并采用临床痴呆等级量表分为健康组(15例)、非常轻度AD组(15例)、轻度AD组(69例)和中至重度AD组(24例)。随后收集每例研究对象静止状态的脑电图，并使用MSE，即多时间尺度下的非线性复杂度分析其脑电信号。采用典型相关分析评估脑电图MSE与临床痴呆等级量表评分所测认知功能障碍严重程度的多变量相关性，结果显示，MSE用于区分中至重度AD组患者队列与健康组、轻度AD组和非常轻度AD组队列准确率约80%，且中重度AD组患者脑电图MSE较健康组低，轻度AD组患者脑电图MSE较非常轻度AD组低。表明MSE可用于评估AD患者严重程度，且MSE越低AD越严重。

5 小 结

非线性动力学方法从整体角度，实时动态地挖掘神经电生理信号内隐藏的信息，在脑卒中、癫痫、AD、PD等神经系统疾病的前驱期筛查、诊断、疗效及预后判断等领域具有潜在价值。其中大量研究根据正常脑电图数据建立了非线性ApEn的生理参考范围，并利用同步放电最强的5个电极组作为鉴别的最优电极组，当5个电极的ApEn同时低于参考范围时可提示癫痫的发生。然而，目前常用的脑电图非线性指标除可用于鉴别正常脑电图与癫痫外，用于其他疾病时只能表示患病倾向，不能确诊，也不能进行疾病的鉴别诊断。因此，如何明确非线性指标的下降程度及部位与疾病的关系，以及开发出特定的非线性指标区分脑的不同状态、鉴别相似疾病等仍需不断深入研究。