朱嘉敏，江树连，周正新，陈 斌，王 正

(1.安徽中医药大学研究生院，安徽 合肥 230012；2.安徽中医药大学第一附属医院，安徽 合肥 230031)

股骨头坏死又称缺血性股骨头坏死，系骨科常见且难治性疾病。据流行病学统计，美国每年约有2万新发病例；2009年中国股骨头坏死每年新发病例为15万～20万，累计需要治疗的病例有500万左右，而到了2019年，每年新发病例增长至20万～30万，累计需要治疗的病例数有1 000万左右。 药物治疗是早期的主要治疗手段，髋关节置换是其最终治疗方案，但由于股骨头坏死好发人群多为中青年，且股骨头软骨多在2年内发生塌陷骨折，过早进行关节置换术明显增加关节的翻修率，故早诊断、早治疗显得尤为重要。中医学认为股骨头坏死归属于“骨蚀”范畴，其病因不外乎肝肾不足为本，血瘀痰阻感受外邪劳伤为标，为本虚标实之证。临床上主要分为气滞血瘀、痰瘀阻络、经脉痹阻、肝肾不足4种证型。因此，本研究旨在观察骨蚀宁胶囊联合西药治疗早中期骨头坏死的临床疗效，现报道如下。

1 临床资料

1.1 诊断标准

1.1.1 西医诊断标准 符合《股骨头坏死临床诊疗规范(2015年版)》的诊断标准：无症状和体征，或者仅有轻度髋部不适，包括腹股沟或大转子部疼痛，关节有轻度活动障碍，甚至有轻度跛行，并符合股骨头坏死的影像学特征。

1.1.2 中医辨证标准 符合《股骨头坏死中医辨证标准(2019年版)》早期气滞血瘀证辨证标准。①主症：髋部疼痛，痛如针刺，痛处固定；关节活动受限。②次症：面色暗滞；胸胁胀满疼痛；舌紫或舌青或舌暗或有瘀斑；④脉弦或涩。具备主症2项和次症1项，或主症1项和次症2项，即可判定。

1.2 纳入标准 ①西医诊断为股骨头坏死，股骨头坏死中日友好医院(China-Japan friendship hospital，CJFH)分期为Ⅰ～Ⅲ期；②中医辨证属气滞血瘀证型；③年龄为19～54岁；④无明显肝肾功能损伤。

1.3 排除标准 ①年龄小于18岁或大于50岁；②CJFH分期为Ⅳ、Ⅴ期，股骨头塌陷，甚至关节间隙变窄；③对本药物组成已知成分过敏；④低钙血症及合并有明显肝肾功能损害；⑤因原发病需继续使用大剂量激素；⑥不能持续配合药物治疗并接受随访。

1.4 一般资料 选取安徽中医药大学第一附属医院2018年1月至2019年1月收治的早中期股骨头坏死患者64例(73髋)，按随机抽签法分为观察组和对照组，每组32例。观察组男18例，女14例，共38髋；年龄19～50岁，平均年龄(40.22±10.71)岁；病程4～24个月，平均病程(14.31±6.31)个月；CJFH股骨头坏死分期：Ⅰ期10例，Ⅱ期16例，Ⅲ期6例。对照组男16例，女16例，共35髋；年龄21～49岁，平均年龄(41.59±9.79)岁；病程6～20个月，平均病程(12.91±5.94)个月；CJFH分期：Ⅰ期12例，Ⅱ期13例，Ⅲ期7例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(性别：

χ

=0.251，

P

=0.616；年龄：

t

=0.534，

P

=0.595；病程：

t

=0.914，

P

=0.364；CJFH分期，

Z

=-0.217，

P

=0.828)，具有可比性。

2 方法

2.1 治疗方法

2.1.1 对照组 ①静脉滴注唑来膦酸(每支5 mL，含药4 mg，批准文号为国药准字H20041346，正大天晴药业集团股份有限公司生产)，用100 mL 0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液稀释后静脉滴注，滴注时间不少于15 min；②口服骨化三醇(每粒0.25 μg，批准文号为国药准字J20150011，上海罗氏制药有限公司生产)，每日1次，每次1片。钙尔奇碳酸钙D片(每片600 mg，批准文号为国药准字H10950029，惠氏制药有限公司生产)口服，每日1次，每次1片。

2.2 观察指标及方法

2.2.1 安全性指标 两组均连续治疗1年，要求每治疗3个月两组患者停服药物15 d，并检测肝功能、肾功能、凝血因子、血钙水平。随时记录不良反应，如胃肠道不适症状、头晕、头痛、皮疹、皮下瘀斑等，并记录发生的时间、频率、每次持续时间及处理措施、有无影响继续药物治疗。

2.2.2 X线片评分 根据1993年北戴河髋关节功能评价标准进行评分。X线片示无坏死及囊性变、股骨头无塌陷，髋臼与关节间隙正常，评为100分；坏死区及囊性变尚未完全修复，股骨头无塌陷，髋关节正常，评为80分；坏死区及囊性变存在，股骨头塌陷不足2 mm，髋关节正常，评为60分。评价两组患者治疗前，治疗6个月、1年后的X线片评分。

2.2.3 Harris评分评价两组患者治疗前，治疗6个月、1年后髋关节功能、疼痛、畸形及活动范围的情况。满分为100分，分值越高表示髋关节功能恢复越好；其中疼痛0～44分，功能0～47分，畸形0～4分，活动度(屈曲+外展+内收+内旋+外旋)0～5分。

2.2.4 疗效判定标准 根据中医骨伤科病证诊断疗效标准评价两组患者治疗前后的临床疗效。治愈：行走无跛行，髋关节无疼痛，下肢无短缩，功能完全或基本恢复，X线片股骨头塌陷、骨坏死及骨增生硬化现象基本消失。好转：症状减轻，髋关节活动功能改善，下肢短缩1 cm左右，X线片股骨头变大或扁平，但骨坏死及骨增生硬化现象有改善。无效：症状无改善，X线片征象无改变。

3 结果

3.1 两组患者基于X线片评分的临床疗效比较 两组临床疗效比较，差异有统计学意义(

P

<0.05)，治疗组临床疗效明显优于对照组。见表1。

表1 两组患者基于X线片评分的临床疗效比较

3.2 两组患者治疗前后髋关节Harris评分比较 与治疗前比较，两组治疗1年后髋关节功能、畸形、活动度和疼痛评分均显著升高(

P

<0.05)；观察组治疗1年后髋关节功能、疼痛、活动度评分均显著高于对照组(

P

<0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后髋关节Harris评分比较

3.3 两组患者不良反应比较 两组患者在治疗前后均未出现头晕、皮疹、皮下瘀斑等不良反应。其中观察组治疗期间出现肝功能异常2例，胃肠道反应2例，对照组治疗期间出现肝功能异常1例，胃肠道反应2例。观察组不良反应率(12.5%)稍高于对照组(9.37%)，但差异无统计学意义(连续校正卡方检验：

χ

=0.000，

P

=1.000)。

4 讨论

大量的基础和临床研究表明，股骨头缺血性坏死与成骨细胞和骨细胞的凋亡存在密切关系。目前临床常选用抑制破骨细胞和增加成骨细胞的药物，主要包括双磷酸盐制剂和雷奈酸锶等。双磷酸盐是一种人工合成的天然焦磷酸盐类似物，与骨骼中羟磷灰石结合力强，针对股骨头坏死早期破骨细胞介导的骨吸收可以被其抑制并促进成骨细胞介导的新骨形成，能有效抑制骨的转化。Agarwala的多项研究表明，双磷酸盐在抑制骨吸收促进新骨形成的过程中，还可以减轻患者疼痛，降低非甾体抗炎药的使用频率，延缓手术时间。Ha等在髋关节磁共振成像研究中发现，使用双磷酸盐药物的患者股骨头的结构损伤较未使用该类药物的患者有所延缓。Luo等的系统综述表明，口服阿仑膦酸钠可预防股骨头坏死早期塌陷，降低全髋关节置换发生率。Reszka等在对大鼠股骨头坏死模型研究中发现，唑来膦酸可增加骨小梁密度，改善股骨头外形。Ma等对兔子股骨头坏死模型进行经头颈开窗打压植骨手术发现，唑来膦酸不仅能够抑制股骨头局部破骨吸收，还可促进新骨形成。Cheng等通过联合应用唑来膦酸和骨形态发生蛋白治疗猪Legg-Perthes病的模型发现，只有联合应用唑来膦酸才能防止股骨头塌陷，而单独使用骨形态发生蛋白无法达到该效果。近年来中西医结合治疗股骨头坏死的方法也层出不穷。陆建强等在运用中药联合阿仑膦酸钠治疗股骨头坏死的临床试验中发现，联合治疗可改善髋关节活动功能。中医以整体观为指导，强调早期干预多应用活血化瘀、补肝肾等中药改善血液高凝状态及血管通透性，促进坏死修复从而达到治疗作用。

本研究结果显示，在唑来膦酸配合骨化三醇和钙片治疗的基础上，联用丁锷的经验方骨蚀宁胶囊后，观察组患者的临床疗效、Harris各项评分(除畸形外)均明显优于对照组(

P

<0.05)。

综上所述，骨蚀宁胶囊联合唑来膦酸注射液治疗能明显改善股骨头坏死患者Harris评分和疼痛，延缓股骨头塌陷的发生。