张刘红 王长虹

摘 要 穿心莲内酯具有抗菌、抗炎、抗病毒、保肝、降血糖、抗肿瘤、抗老年痴呆等活性，但水溶性差、生物利用度低限制了其药理作用的发挥。本文概要介绍穿心莲内酯的理化性质，包括溶解度、油水分配系数和体内外稳定性等，以及其制剂的研究进展，为相关领域研究人员提供参考。

关键词 穿心莲内酯 理化性质 制剂

中图分类号：R944； R286 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2021）01-0019-13

*基金项目：国家重点研发计划“中医药现代化研究”重点专项资助项目（2018YFC1707303）

Research progress on the physicochemical properties and preparation of andrographolide*

ZHANG Liuhong**， WANG Changhong***

（Institute of Chinese Materia Medica， Shanghai University of Traditional Chinese Medicine； the MOE Key Laboratory for Standardization of Chinese Medicines； Shanghai Key Laboratory of Compound Chinese Medicines； Shanghai R&D Centre for Standardization of Chinese Medicines， Shanghai 201203， China）

ABSTRACT A variety of pharmacological activities of andrographolide have been found， such as antibacterial， antiinflammatory， anti-virus， liver-protective effects， hypoglycemic effect， anti-tumor， anti-dementia. However， poor water solubility and low bioavailability limit its pharmacological effects. The physicochemical properties of andrographolide are summarized in this paper， including solubility， oil-water partition coefficient and the stability in vitro and in vivo. In addition， the research progress in the preparation of andrographolide is also introduced to provide references for researchers working in the related field.

KEy WORDS andrographolide； physicochemical properties； preparations

穿心莲内酯（andrographolide）是爵床科植物穿心莲的主要活性成分之一，具有清热解毒、消炎止痛之功效，临床上主要用于治疗细菌性和病毒性上呼吸道感染、痢疾等。现代药理学研究表明，穿心莲内酯除具有抗炎作用[1]外，还具有降血糖[2]、抗老年痴呆[3]、抗菌[4]、保肝[5]、抗肿瘤[6-7]、抗病毒[8]等活性。但是，穿心莲内酯的水溶性差、生物利用度低，临床应用受到相当的限制。本文概要介绍穿心莲内酯的理化性质及其制剂的研究进展，为相关领域研究人员提供参考。

1 穿心莲内酯的理化性质

1.1 溶解度

药物的体内吸收受其溶解度的影响较大，而影响溶解度的关键因素主要包括温度、溶剂极性和药物本身的性质等。龙凯花等[9]和陈伶俐等[10]分别考察了穿心莲内酯在不同溶剂中的溶解度。穿心莲内酯为脂溶性药物，在水相中的溶解度非常低。此外，陈伶俐等[10]还测定了穿心莲内酯在不同pH缓冲液中的溶解度，发现其在pH 1.0 ～ 7.6缓冲液中的溶解度无显著差异，且均较低，约为47 μg/ml。穿心莲内酯的溶解度受温度影响明显，随温度升高而增高，45 ℃时的溶解度约为22 ℃时的2倍。彭伟文等[11]的研究显示，无论是在有机相还是在水相中，穿心莲内酯在4 ～ 128 μmol/L摩尔浓度范围内均可溶解。

穿心莲内酯的水溶性差，致使其体内生物利用度低，临床应用受到相当的限制。因此，如何提高穿心莲内酯的溶解度成为相关研究的热点。从药剂学角度看，提高药物溶解度的方法很多，如加用增溶剂、助溶剂或潜溶剂，减小药物粒径，制成盐等。β-环糊精、羟丙基-β-环糊精和磺丁基醚-β-环糊精均对穿心莲内酯有增溶作用[12-15]。此外，为了改善穿心莲内酯的水溶性，也可对其结构进行改造，但此可能会影响穿心莲内酯原有的药理活性。例如，亚硫酸氢钠穿心莲内酯就是利用亚硫酸钠和亚硫酸氢钠与穿心莲内酯结构中由△12和γ-内酯环中的羰基形成的共轭双键发生亲核加成反应后生成的有很好水溶性的盐类药物，其为莲必治注射液的活性成分，主要用于治疗细菌性的痢疾、肺炎和急性扁桃体炎等，功效与穿心莲内酯基本相当[16]。

1.2 油水分配系数

油水分配系數是指化合物在正辛醇（油相）和水中分配系数的比值。一般认为，油水分配系数的对数值较小的化合物的体内吸收较差，其值>1的化合物的体内吸收较好[17]。因此，测定穿心莲内酯的油水分配系数有助于预测其在体内的吸收、分布、代谢和排泄等药代动力学性质[18]。穿心莲内酯的油水分配系数为35.64±0.30，油水分配系数的对数值为1.55±0.004，说明该药物的脂溶性较高，具有较好的生物膜渗透性[9]。

1.3 稳定性

原料药或制剂的稳定性是指其保持物理、化学、生物学和微生物学特性的能力；稳定性研究则是指用来观察原料药或制剂的质量特性在各种环境因素（如温度、湿度、光照度等）影响下随时间变化的规律的系列试验，其数据可为药物制剂的处方、生产工艺、包装、贮存条件和有效期或复检期的确定提供支持性信息。

1.3.1 加速稳定性研究

加速稳定性研究旨在通过加快药物的化学或物理变化来考察药物的稳定性，为药物制剂的处方、包装、运输和贮存条件的确定提供必要的信息。Lomlim等[19]考察了晶体和粉末状穿心莲内酯在45、60和70 ℃下的稳定性，并研究了其降解规律。结果显示，穿心莲内酯晶体在70 ℃、相对湿度75%环境中放置3个月的稳定性良好，而穿心莲内酯无定形粉末在相同条件下却会快速发生降解，降解过程符合二级动力学特征，最主要的降解产物为14-脱氧-11， 12-二脱氢穿心莲内酯。Plubrukarn等[20]的研究也得到了相似的结果。他们考察了穿心莲药材粉末中穿心莲内酯在45、60和70 ℃下的稳定性，发现其降解过程符合二级动力学特征，且根据阿累尼乌斯公式推算出穿心莲内酯在25 ℃下的降解速率为6.58×10-6/d。研究还发现，溶液中穿心莲内酯降解为脱水穿心莲内酯的速率随受热温度升高和时间延长而明显加快，100 ℃下的半衰期为9.61 d。胡向青等[21]对固态和溶液中的穿心莲内酯进行了系统的加速稳定性研究，发现固态穿心莲内酯在任何加速条件下均稳定，而溶液中的穿心莲内酯除在强氧化和pH 3 ～ 5条件下较为稳定外，其他条件下均不稳定。其他研究亦表明，穿心莲内酯在pH 3 ～ 5环境中的稳定性良好[22]，但在强碱性（pH>10）条件下会立即发生降解[11]。上述研究结果均提示，在含穿心莲内酯制剂生产过程中应缩短高温处理时间。

1.3.2 在有机溶剂中的稳定性研究

研究穿心莲内酯在不同溶剂中的稳定性，能为筛选合适的提取工艺、优化制剂生产工艺和建立药品分析方法提供依据。于波涛等[22]于70 ℃下比较了穿心莲内酯在甲醇、乙醇和氯仿中5 h内的稳定性，发现其在氯仿中较为稳定，而在质子性溶剂中的稳定性较差。邵艳华等[23]的研究发现，穿心莲内酯类成分在乙醇和85%乙醇中稳定，在甲醇中不稳定，在甲醇-水中降解明显，提示在其分析过程中应慎重选择溶剂，且含穿心莲内酯类成分溶液不宜长时间放置。

1.3.3 在生物样品中的稳定性研究

研究穿心莲内酯在生物样品中的稳定性，能为动物实验的设计、样品处理和结果分析提供参考。于波涛等[22]研究了穿心莲内酯在小鼠血浆、肝匀浆、肺匀浆和小牛血清中30 min内的稳定性，发现其稳定性自高到低依次为在小牛血清中>在小鼠肺匀浆中>在小鼠血浆中>在小鼠肝匀浆中。小鼠肝匀浆中的药物代谢酶表达水平较高，穿心莲内酯在其中的稳定性差可能与此有关。Ye等[24]采用在体肠灌流方法研究了穿心莲内酯在十二指肠、空肠、回肠和盲肠内的稳定性，发现穿心莲内酯在不同肠段灌流液中1 h内的转化率排序为在十二指肠中（70%）>在空肠中（30%）>在结肠或回肠中（均为10%），提示十二指肠内的消化酶和微生物易使药物降解。Yang等[25]采用相同方法进行了相关研究，结果也显示穿心莲内酯在十二指肠中的稳定性最差，2 h时内降解86.4%，在空肠中降解15.9%，在结肠中降解9.8%，在回肠中无降解。研究者还将十二指肠灌流液加热至沸并维持30 min以使消化酶失活，然后再考察穿心莲内酯在其中的稳定性。结果显示，十二指肠灌流液中的消化酶等并不参与穿心莲内酯的降解过程，其不稳定的原因尚不清楚。穿心莲内酯在十二指肠大幅降解是导致其生物利用度差的可能原因。

2 穿心莲内酯制剂的研究进展

目前，穿心莲内酯的临床应用仅限于抗炎和杀菌，抗病毒、调节免疫、抗肿瘤以及抗心肌缺血、抗动脉粥样硬化等作用的应用尚停留在研究阶段，主要原因在于其生物利用度极低，仅为0.98%[25]。导致穿心莲内酯生物利用度低的原因有3点：溶解度差；体内稳定性差；P-糖蛋白外排。因此，要提高穿心莲内酯的临床应用范围，首先应提高其生物利用度。很多药学研究者借助药剂学手段，采用多种多样的制剂技术，以期提高穿心莲内酯的生物利用度、扩大其临床应用范围，现已取得一些进展。

2.1 包合物

包合物是指一种分子（客分子）被全部或部分包合于另一种分子（主分子）的空穴内而形成的特殊络合物。王瑜真等[26]分别采用pH调节法、水包合法和手工研磨法制备穿心莲内酯β-环糊精包合物，并以其中穿心莲内酯含量、包合率和掩盖气味的程度为评价指标，筛选出包合物制备的最佳方法为pH调节法。实验显示，采用pH调节法制备的包合物在水中的溶解度是穿心莲内酯的5.7倍。除β-环糊精外，羟丙基-β-环糊精和磺丁基醚-β-环糊精也可用于制备穿心莲内酯包合物，以达到增溶目的[12-15]。郭秋实[27]设计、制备了穿心莲内酯的羟丙基-β-环糊精超分子包合物，改善其水溶性，然后再以聚乙二醇2000修饰的脂质体包载此包合物，既解决了脂质体的稳定性和载药量问题，又具有脂质体载药系统的靶向性和长效特性，提高了穿心莲内酯的生物利用度。Zhang等[28]制备了吸入用穿心莲内酯β-环糊精包合物，用于治疗金黄色葡萄球菌引起的肺炎。该包合物的粒径为2.03 μm，适合肺部给药，可通过抑制肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-6等炎性细胞因子的分泌、阻断核因子κB信号通路而产生抗炎和抑菌作用。

2.2 固体分散体

固体分散体是指药物与载体混合制成的高度分散的固体分散物，可根据需要将其进一步制成片剂、胶囊剂或脂质体等。

早在20世纪80年代，国内研究者就曾采用固体分散法来提高穿心莲内酯片的溶出速率[29]。他们以聚乙二醇6000为载体制备固体分散体，然后以微晶纤维素为填充剂，采用粉末直接压片法制备穿心莲内酯片，后者在溶出速率、溶解度和粒度等方面均优于原穿心蓮内酯片。秦凌浩等[30]采用熔融法制备穿心莲内酯的泊洛沙姆188固体分散体，并考察了其体外溶出特性和药物在载体中的存在形态。结果显示，穿心莲内酯以微晶形态高度分散于载体材料中；所制备的固体分散体能有效提高穿心莲内酯的溶出速率，15 min内的药物累积释放量是穿心莲内酯的3.6倍。陈凤珍等[31]比较了以泊洛沙姆188、羟丙甲纤维素和聚乙二醇6000这3种载体所制备的穿心莲内酯固体分散体的体外溶出情况，发现泊洛沙姆188固体分散体的体外溶出度最高。

除上述载体外，羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮VA、聚乙烯吡咯烷酮K30和聚乙烯吡咯烷酮K12等也可用来制备固体分散体。其中，穿心莲内酯的聚乙烯吡咯烷酮K30或聚乙烯吡咯烷酮K12固体分散体能显著提高穿心莲内酯的体外溶出度，且其片剂的溶出度也显著提高[32]。赵国巍等[33]采用溶剂蒸发法制备穿心莲内酯的聚乙二醇4000和聚乙二醇8000固体分散体，经X射线衍射法分析发现，穿心莲内酯以无定形和部分晶体的形态存在于固体分散体中。研究者还比较了2种载体固体分散体的体外溶出特性。结果发现，当载药量≤15%时，2种固体分散体的溶出速率基本一致；但当载药量≥20%时，聚乙二醇8000較聚乙二醇4000更能促进穿心莲内酯的体外溶出。衷友泉等[34]以聚乙二醇8000为分散剂制备穿心莲内酯固体分散体，并考察了湿度对其稳定性的影响。研究者将制备的固体分散体置于40 ℃和相对湿度分别为（55±5）%、（75±5）%和（95±5）%的环境中，然后分时检测不同湿度条件下穿心莲内酯固体分散体的理化性质和溶出情况。结果发现，随着相对湿度增大和贮存时间延长，穿心莲内酯固体分散体的热稳定性逐渐降低：在（95±5）%的高湿度条件下贮存30 d后，其溶出率明显降低。此研究表明，相对湿度对穿心莲内酯固体分散体的稳定性有显著影响。为保证穿心莲内酯固体分散体的稳定性，其应贮存于40 ℃以下的低湿度环境中。Zhao等[35]以聚乙二醇或含有不同碳链的聚乙二醇为载体，分别采用喷雾干燥法和真空干燥法制备穿心莲内酯固体分散体。结果显示，当载体相同而制备方法不同时，所得固体分散体的熔融温度、表面形貌、结晶度和溶解度均存在显著差异。当载体不同时，如均采用喷雾干燥法制备固体分散体，它们的熔融温度、表面形貌、结晶度和溶解度无显著差异；如均采用真空干燥法制备固体分散体，则它们的性质存在显著差异，其中溶解度随载体亲脂性增加而增高，热稳定性也提高，但熔融温度和结晶度下降。

在传统的固体分散体制备技术基础上，Ma等[36]采用均质-喷雾干燥联用法制备了穿心莲内酯的纳米晶体固体分散体，后者具有高载药量、高溶出率和高生物利用度等特性，主要所用分散剂是羟丙甲纤维素，辅助分散剂有2类：一类是水溶性辅助分散剂甘露醇和乳糖；另一类是超级崩解剂交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮和羧甲基淀粉钠等。由于羟丙甲纤维素的润湿性良好，使得所制备的固体分散体中的药物能够快速溶出。甘露醇和乳糖不能完全阻止穿心莲内酯纳米晶体在喷雾干燥过程中发生聚集，而加用超级崩解剂作为辅助分散剂后可使所制备的固体分散体具有更好的分散和溶出特性。在所有的固体分散体处方中，由15%羟丙甲纤维素、10%乳糖和15%羧甲基淀粉钠所制备的固体分散体的载药量达到（67.83±1.26）%。与相同处方制备的纳米晶体混悬液相比，固体分散体的溶出速率几乎相同，口服生物利用度也相当；而与穿心莲内酯混悬液相比，固体分散体的口服生物利用度是其的4.73倍。

虽然制成常规的固体分散体即能显著改善穿心莲内酯的体外溶出度，但水溶性载体对这种难溶性药物的增溶效果仍是有限的。因此，Heo等[37]通过在固体分散体载体中加入自乳化辅料来制备自乳化固体分散体，由此进一步提高固体分散体对难溶性药物的增溶能力。陈伶俐等[38]将大豆油和吐温80加至聚乙二醇6000中，然后采用均匀设计法制备穿心莲内酯自乳化固体分散体。他们的研究显示，当此自乳化固体分散体中吐温80、大豆油、聚乙二醇6000和穿心莲内酯的质量百分数分别为18%、10.8%、61.2%和10%时，穿心莲内酯的体外溶出度显著提高。随着药剂学技术的不断发展，新的固体分散体制备方法也相继应运而生。与传统的固体分散体制备方法相比，采用超临界流体技术制备的固体分散体的纯度高且无溶剂残留，不仅具有提高药物溶出度和生物利用度的潜能，而且制备工艺绿色环保、无污染[39-41]。单冬媛等[42]采用超临界流体技术，以聚乙烯吡咯烷酮K30为载体制备了穿心莲内酯固体分散体，后者90 min内的体外累积溶出度达85.49%。

2.3 磷脂复合物

药物磷脂复合物是指药物与磷脂分子通过电荷迁移作用而形成的较为稳定的复合物，其可改变药物的理化性质、改善药物的溶解性能、提高药物的胃肠道吸收率，从而提高药物的生物利用度。

余凤玮等[43]采用溶剂法，选用蛋黄卵磷脂为载体制备穿心莲内酯磷脂复合物，并通过研究反应的溶剂、时间、温度和药物的质量浓度等工艺因素对磷脂复合物制备的复合率的影响，结合正交试验优化了磷脂复合物的处方和制备工艺。此外，还比较了穿心莲内酯和穿心莲内酯磷脂复合物在水、大豆油和丙二醇单月桂酸甘油酯中的溶解性能。研究发现，与穿心莲内酯相比，穿心莲内酯磷脂复合物在相同量溶解介质中的溶解度有显著改善，其中在水中提高了近3倍，在大豆油中提高了近8倍，在丙二醇单月桂酸甘油酯中提高了近6倍，表明磷脂复合物可显著提高穿心莲内酯的溶解性能，为后期穿心莲内酯相关制剂的研发奠定了基础。

2.4 缓释和速释制剂

2.4.1 缓释制剂

缓释制剂是指在体内能较长时间地持续释放药物、以产生长效作用的药物制剂。

尹帮龙[44]采用单因素试验和正交试验方法，以羟丙甲纤维素为骨架材料，乳糖、淀粉为填充剂，聚乙烯吡咯烷酮为致孔剂，制备穿心莲总内酯缓释片并筛选出其最佳处方，然后采用转篮法考察了此缓释片的释放度，分析显示其质量稳定、可控。研究者还通过对不同处方缓释片的溶蚀、释药过程和释药动力学方程进行研究，阐明了该缓释片的释药机制。研究发现，当羟丙甲纤维素的质量百分数在15%以下时，缓释片呈现扩散与溶蚀协同的释药机制；而当羟丙甲纤维素的质量百分数在15%以上时，缓释片的释药机制主要表现为溶蚀。不过，研究者仅考察了缓释片的体外溶出情况，尚未对其体内过程进行进一步的研究。李小芳等[45]以羟丙甲纤维素K15M为骨架材料、乳糖和淀粉为填充剂、聚乙烯吡咯烷酮为致孔剂制备穿心莲总内酯缓释片，工艺简单、合理，药物体外释放符合零级模型，具有较理想的缓释作用。

除缓释片外，国内还研究了穿心莲内酯缓释滴丸的释药特性。缓释滴丸采用缓释固体分散体技术并结合滴制法制备，具有提高药物溶解度和控制药物释放的特性，能提高药物的生物利用度，减少用药次数和剂量等[46]。孟戎茜等[47]以硬脂酸为缓释基质、聚乙二醇6000为速释基质，采用熔融法制备穿心莲内酯缓释滴丸。体外释放度试验发现，该缓释滴丸2 h内释药近20%，6 h内释药约75%，即具有快速起效并维持一定时间的作用。杨小云等[48]以明胶为载体材料，采用乳化-交联法制备穿心莲内酯微球，以期达到延缓药物释放、增强药效的目的，但尚未考察该微球的释药特性。Jiang等[49]采用溶剂蒸发法，以聚乳酸-羟基乙酸共聚物[poly（lactic-coglycolic acid）， PLGA]为载体材料制备穿心莲内酯微球，以达到药物缓释的目的。体外释放度试验显示，该微球在释药初期没有突释行为，可持续释药9 d，释药过程符合Korsmeyer-Peppas模型。此外，研究者还将该微球经肌肉注入大鼠体内，考察其体内释药特性。结果发现，注射1周多后，大鼠的血药浓度仍维持在较高水平，且体内外释药过程的相关性良好（R2=0.995 1），表明该微球具有延缓药物释放的作用。李春兰等[50]采用乳化-交联法制备穿心莲内酯明胶微球，平均载药量为3.88%，包封率为23.23%。徐丽女等[51]通过物理共混结合真空冷冻干燥的方法制备载穿心莲内酯胶原缓释支架，然后将经分离、扩增培养后的兔关节软骨细胞接种于该支架上，再分别于常规培养液条件下培养3 d和白细胞介素-1β模拟的炎症环境下培养7 d，考察该支架对软骨细胞增殖及其表型的影响。结果表明，该支架（载药量为0.44%）可抑制白细胞介素-1β模拟的炎症环境下软骨细胞内不利于维持其表型的基因的转录，促进利于维持其表型的基因的转录，从而增强炎症环境下软骨细胞维持其表型的能力，有望用于关节炎相关的软骨损伤修复。

2.4.2 速释制剂

速释制剂泛指口服后可快速崩解或溶解的制剂，如速崩片、速溶片等，其既能直接吞服，也可先在水中崩解后再口服，是非常适合于儿童、老人和吞咽困难的患者使用的一种药物剂型。

穿心莲内酯水溶性差，在普通片剂中的溶出速率和溶解度均低，生物利用度也低，而分散片遇水后能迅速崩解并均匀分散，有改善其溶出度的潜能。林素静等[52]以羧甲基淀粉钠为崩解剂、聚维酮为黏合剂、微晶纤维素为填充剂、乳糖为矫味剂、微粉硅胶为助流剂制备穿心莲内酯分散片，后者在1 min内即可完全分散，在45 min时累积溶出度达90%以上，溶出速率显著优于普通片剂。不过，该分散片在高湿度条件下吸潮明显，会影响其分散性能，故贮存过程中应注意控制环境的湿度。陈美仪等[53]以泊洛沙姆188为载体，先制备穿心莲内酯固体分散体，然后通过粉末直接压片法制成穿心莲内酯速释片，以期改善药物的口感并提高其体外溶出度。结果显示，与普通片剂相比，该速释片的崩解时限和体外溶出度均有所改善，但其速释效果不太明显，可考虑加入一定量的崩解剂。

2.5 纳米给药系统

2.5.1 纳米粒

纳米粒的粒径一般被界定在1 ～ 1 000 nm，其制剂包括聚合物纳米囊、纳米球、药质体、脂质纳米粒、纳米乳和聚合物胶束等新型释药系统。采用适宜的纳米粒制备技术可使药物颗粒粒径降至纳米级别，从而增加药物的总比表面积，药物的溶出速率随之加快。林君紅[54]和吕洁琼等[55]分别将穿心莲内酯装载于介孔二氧化硅纳米粒上，利用介孔材料高比表面积等优点，增大药物溶出面、提高药物溶出速率及其程度，进而提高药物的口服生物利用度。Yang等[25]和盛欢欢[56]分别以山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、卵磷脂为载体材料制备穿心莲内酯固体脂质纳米粒，并采用单因素和星点设计的方法筛选出最佳制备工艺和处方。体内药代动力学试验显示，与穿心莲内酯混悬液相比，穿心莲内酯固体脂质纳米粒的生物利用度最高提高了1.41倍。Asprea等[57]基于天然大豆卵磷脂脂质体制备出稳定性好、分散性好和具有高细胞渗透性的穿心莲内酯螺旋纳米粒，以期解决穿心莲内酯水溶性差、在碱性环境和胃肠道内稳定性差等问题。他们比较了磷脂酰胆碱与磷脂酰丝氨酸对螺旋纳米粒制备的影响，发现由磷脂酰胆碱制备的螺旋纳米粒的稳定性更好，纳米粒粒径更均一，药物包封率达71%，24 h内在磷酸缓冲液中的累积释放率为95%，且此纳米粒能很好地被巨噬细胞摄取。张小飞等[58]基于质量源于设计的理念优化穿心莲内酯固体脂质纳米粒的处方及制备工艺，发现山嵛酸甘油酯、大豆磷脂的质量百分数和均质压力这3个因素对固体脂质纳米粒性能的影响较为显著，然后通过Box-Behnken效应面法优化了其处方和制备工艺。Graverini等[59]以山嵛酸甘油酯作为固体脂质、聚氧乙烯硬脂酸酯作为表面活性剂，采用乳化-蒸发-固化法制备出类球形、粒径分布为260 ～ 400 nm的穿心莲内酯固体脂质纳米粒，药物包封率达92%。该固体脂质纳米粒的物理、化学和生物稳定性均良好。体外人工膜渗透试验、体外细胞实验以及体内脑实质荧光纳米监测结果均表明，该固体脂质纳米粒可克服血脑屏障而实现脑部释药。

Chakraborty等[60]制备了穿心莲内酯PLGA纳米粒，以评价其口服和肺部给药对哮喘小鼠的治疗作用。该PLGA纳米粒的载药量为5.47%，其在pH 7.4的磷酸缓冲液和模拟肺液中均能缓慢释药。将该PLGA纳米粒给予小鼠后，小鼠肺泡灌洗液中的肥大细胞数量和白细胞介素-4、白细胞介素-13、白细胞介素-5的水平均下降，血清免疫球蛋白E水平也下降。该PLGA纳米粒对核因子κB的抑制作用亦优于穿心莲内酯原料药。体内药效学和药代动力学研究表明，该PLGA纳米粒可改善哮喘小鼠的症状，且肺部给药的效果优于口服给药。Chen等[61]以PLGA为载体材料，采用静电纺丝技术制备穿心莲内酯纳米纤维膜，并观察了其治疗宫颈癌小鼠的作用。结果显示，该纳米纤维膜具有可生物降解性和缓释作用，对宫颈癌有很好的治疗效果。Jia等[62]则以载有穿心莲内酯的介孔二氧化硅制备PLGA纳米纤维膜，使纳米纤维膜的亲水性增加，穿心莲内酯可从膜中缓慢释放出来。体内外研究显示，该纳米纤维膜可提高上皮细胞的黏附性、减轻炎症反应，从而促进伤口创面的愈合。韩飞[63]制备了穿心莲内酯的仿生型纳米释药系统，并观察了其治疗内毒素血症小鼠的效果。研究者先提取巨噬细胞膜，然后在静电作用下使四氧化三铁（Fe3O4）与之结合，通过脂质体挤出仪挤出制备一种具有核-壳结构的生物仿生型纳米载体Fe3O4@巨噬细胞膜。穿心莲内酯负载于细胞膜的疏水层中，构成Fe3O4@巨噬细胞膜@穿心莲内酯纳米释药系统。该释药系统的纳米粒粒径为110 nm左右，ζ-电位为-18 mV，药物包封率为84%，载药量为7.2%。体外释放度试验显示，在脂多糖存在情况下，脂多糖对该纳米载药系统中的细胞膜有插膜作用，从而使得药物快速释放出来。细胞毒性实验表明，该纳米载药系统无细胞毒性，生物相容性良好。当将该纳米载药系统给予内毒素血症小鼠后，小鼠体内白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α的水平下降，但丙二醛、超氧化物歧化酶的水平没有变化。组织分布研究表明，该纳米载药系统在体内主要富集于肝和肺部，可减轻肝和肺部组织的损伤，提高小鼠的存活率。

除借助载体改善难溶性药物的口服吸收情况外，也可将此类药物与表面活性剂和水等混合，然后直接粉碎制成纳米混悬剂，后者以口服、注射等途径给药能提高药物的生物利用度，特别适用于需大剂量用药的难溶性药物。孔冬倩[64]采用湿法研磨技术制备穿心莲内酯的纳米混悬剂，经肌肉注射后可产生长效作用。大鼠实验显示，经肌肉注入该纳米混悬剂后，其在体内呈缓慢释药现象，且相对生物利用度较口服穿心莲片高12.56倍。纳米混悬剂是利用表面活性剂的稳定作用，将药物颗粒分散在水中，再通过粉碎或者控制析晶技术形成的稳定的纳米胶态分散体，粒径在200 ～ 500 nm间[65]。与脂质体、聚合物纳米粒和脂质纳米粒等相比，纳米混悬剂的制备不需有机溶剂的参与，使得其稳定性较好、潜在毒性降低[66-67]。因此，纳米混悬剂较其他纳米制剂更具有产业化价值。

目前，绝大多数研究都是通过改善穿心莲内酯的溶解度或稳定性来提高其生物利用度的。而除上述两种原因外，受胃肠道P-糖蛋白外排作用的影响，致使吸收减少，这也是穿心莲内酯生物利用度差的重要原因。Qiao等[68]针对这一现象，选用能抑制P-糖蛋白外排的非离子表面活性剂D-α-生育酚琥珀酸聚乙二醇1000酯（D-α-tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate， TPGS）作为稳定剂制备穿心莲内酯的纳米混悬剂，所得纳米混悬剂的再分散指数为（113±1.14）%，纳米粒粒径为（244.6±3.0）nm。研究者采用单层Caco-2细胞模型来评价穿心莲内酯含TPGS纳米混悬剂、不含TPGS纳米混悬剂和原料药的跨膜转运能力，结果表明含TPGS纳米混悬剂的细胞膜渗透性显著高于其他两药。体内药代动力学和药效学试验显示，与原料药相比，含TPGS纳米混悬剂的血药浓度和药时曲线下面积均显著提高，抗炎效果也显著提高。由此可见，在制剂处方中加入适量的P-糖蛋白外排抑制剂可有效提高穿心莲内酯的生物利用度，从而提高其治疗效果。Mondal等[69]制备了加用TPGS的穿心莲内酯PLGA纳米粒，以考察该含TPGS纳米粒对耐药性利什曼病的治疗效果。通过分析野生型利什曼原虫的药物选择性指数发现，当选择性指数值一致时，该含TPGS纳米粒的用量仅为穿心莲内酯原料药的1/10，不含TPGS穿心莲内酯纳米粒的1/3。荧光示踪结果还显示，该含TPGS纳米粒在1 h内就可被巨噬细胞全部吞噬。因此，该含TPGS纳米粒具有改善耐药性利什曼病治疗效果的潜能。

与常规药物剂型相比，纳米给药系统还有一个突出的优点，即具有显著的靶向性[70]。载药纳米粒作为异物可被巨噬细胞吞噬，由此到达与网状内皮系统相关的肝、脾、肺、骨髓和淋巴等靶组织，或者到达有配基、抗体和酶底物的靶部位。Roy等[71]制备了穿心莲内酯的PLGA纳米粒，以靶向被利什曼原虫感染的巨噬细胞来治疗利什曼病。抗利什曼原虫活性实验显示，该纳米粒的半数抑制摩尔浓度为34 μmol/L，而穿心莲内酯原料药为160 μmol/L，說明该纳米粒具有显著的巨噬细胞靶向性，具有用于治疗利什曼病等热带疾病的潜能。Das等[72]制备了载穿心莲内酯的金纳米，以考察其对耐药性内脏利什曼病的治疗效果。研究结果显示，该金纳米对野生型、耐葡萄糖酸锑钠和耐巴龙霉素的利什曼原虫均有很好的杀伤作用，半数抑制摩尔浓度分别为（19±1.7）、（55±7.3）和（41±6）mmol/L。与两性霉素B相比，该金纳米对巨噬细胞的毒性更低，提示其在治疗耐药性利什曼病上具有一定的潜能。唐涛等[73]以壳聚糖修饰的介孔二氧化硅制备穿心莲内酯纳米粒。体外释放度试验显示，该纳米粒释药呈pH响应性：在pH 5.0的释放条件下，8 d内的累积释药量为53.3%；而在pH 7.4的环境下，相同时间内的释药量仅为23.4%。由于肿瘤组织的pH较低（pH 5.0 ～ 7.0）[74]，因此该纳米粒可能具有肿瘤靶向作用。Guccione等[75]分别以人血清白蛋白和聚氰基丙烯酸乙酯制备穿心莲内酯纳米粒，以研究其对血脑屏障的渗透性能。选用人脑微血管内皮细胞hCMEC/D3建立体外血脑屏障模型进行渗透实验，结果发现穿心莲内酯的人血清白蛋白纳米粒和聚氰基丙烯酸乙酯纳米粒的渗透性分别是穿心莲内酯原料药的2和3.3倍。聚氰基丙烯酸乙酯纳米粒渗透性更强的原因在于其能短暂性地扰乱血脑屏障模型的完整性，而人血清白蛋白纳米粒无此作用。Guo等[76]以泊洛沙姆188为非离子型稳定剂、脱氧胆酸钠和牛磺熊去氧胆酸钠为离子型稳定剂，采用湿法研磨技术制备穿心莲内酯纳米粒，并以雄性Wistar大鼠为对象进行了体内药代动力学研究。结果显示，经对大鼠尾静脉注射该纳米粒后，15 min时血浆中的药物即已消除。从组织分布情况看，肝脏中的药物分布量在15 min时最高，且8 h内均高于脾、肺中的分布量，说明该纳米粒具有被动肝靶向作用。Roy等[77]则以壳聚糖修饰的PLGA制备穿心莲内酯纳米粒，以考察其缓解由四氯化碳诱导产生的小鼠肝毒性的效果。研究结果显示，该纳米粒的水溶性很好，可在肝脏滞留，通过调节氧化应激相关的细胞因子水平，显著恢复肝功能。

2.5.2 微乳

微乳是指直径为10 ～ 100 nm的乳滴分散在另一种液体介质中形成的热力学稳定的胶体溶液，其具有能增大难溶性药物的溶解性、提高易水解药物的稳定性、产生缓释和靶向作用等优点，加之制备工艺简单、易于贮存，一直受到药剂学工作者的关注。闫荟羽[78]为提高穿心莲内酯的溶解性和溶出速率、减少口服给药的首过代谢、增强药物疗效，制备了穿心莲内酯微乳。研究显示，制成微乳后，穿心莲内酯的溶解度提高了6.8倍；该微乳可在20 h内持续、平稳地释药。李海燕等[79]根据穿心莲内酯的脂溶性特性，选用肉豆蔻酸异丙酯为油相制备微乳，增溶效果明显，供直肠黏膜给药。Yen等[80]以α-生育酚、乙醇、樟脑醇等为材料，采用高压均质技术制备穿心莲内酯的纳米乳，并以溶解度、乳滴直径和黏度为指标优化制备工艺。以最优工艺制备的纳米乳的乳滴直径为（122±11）nm，黏度为28 mPa·s。采用外翻肠囊法考察穿心莲内酯的纳米乳、混悬液和乙醇溶液的十二指肠吸收情况，结果发现十二指肠对纳米乳的总吸收量是混悬液的8.21倍，乙醇溶液的1.40倍。药代动力学研究显示，与穿心莲内酯混悬液相比，穿心莲内酯纳米乳的口服生物利用度显著更高，其相对生物利用度为594.3%。

由于自微乳化释药系统的乳滴直径更小、油-水界面更大，故对那些因溶出度低而影响吸收的药物，自微乳化释药系统能提高药物吸收的速率和程度，提高药物的生物利用度。朱双燕等[81]经优化穿心莲内酯自微乳化制剂的处方，得到了澄清度高、物理稳定性好的自微乳化制剂。刘丹霞等[82]和张焕滨[83]分别以单亚油酸甘油酯、吐温20和二乙二醇单乙醚的质量比为14.3︰39.7︰46.0的处方制备穿心莲内酯自微乳化制剂，后者自微乳化时间<20 s，乳滴的平均直径为19.96 nm，ζ-电位为-9.76 mV，1 h内的累积溶出度为94.6%（是市售穿心莲内酯滴丸的2.14倍）。张焕滨[83]还采用Caco-2细胞模型考察了所制备的穿心莲内酯自微乳化制剂的跨膜性能，发现该自微乳化制剂可促进穿心莲内酯的跨膜转运。李园园等[84]以中链甘油三酸酯、膏状大豆卵磷脂和无水乙醇的质量比为3︰2︰1的处方制备穿心莲内酯自微乳化制剂，后者质量稳定，显著提高了穿心莲内酯的溶解度。自微乳化制剂还可被进一步制成胶囊剂，既提高药物的生物利用度和稳定性，又使得能方便地以精准剂量用药。体外溶出度试验表明，与穿心莲内酯片相比，穿心莲内酯自微乳化软胶囊的体外溶出度显著更高[85]。龙凯花等[86]采用Box-Behnken响应面法优化穿心莲内酯自微乳化制剂的处方，以提高穿心莲内酯的口服吸收率和溶解度。最终，处方被确定为以聚氧乙烯氢化蓖麻油为乳化剂、二乙二醇单乙醚为助乳化剂、油酸聚乙二醇甘油酯为油相，三者的质量比为40︰59︰10。以此最优处方制得的穿心莲内酯自微乳化制剂的乳滴直径为（38.15±1.56）nm，分散系数为0.12±0.01，平衡溶解度为（5.97±0.02）mg/ml。

通常，制备自微乳化制剂时，为使药物被包裹完全，会在其处方中加入大量的表面活性剂，但由此又会引起胃肠道不良反应。因此，国外研究者对自微乳化制剂的处方进行了改进，即再加入促过饱和物质，以促进药物过饱和溶解，从而降低表面活性剂的用量[87]。这种在处方中添加促过饱和物质的自微乳化释药系统被称为过饱和自微乳化释药系统，常用的促过饱和物质有羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。严敏嘉[88]采用伪三元相图法优化穿心莲内酯的过饱和自微乳化制剂处方，所得优化处方为油酸乙酯（油相）︰吐温80（乳化剂）︰聚乙二醇400（助乳化剂）︰羟丙甲纤维素K4M（促过饱和物质）=20︰35︰45︰1（质量比）。在此基础上，研究者还采用液固压缩技术对过饱和自微乳化制剂进行固化，并对固化工艺进行了优化。对最终所得过饱和自微乳化液固压缩片按药典中片剂的质量要求进行评估，结果表明符合药典中的相关规定。但稳定性研究提示，该液固压缩片应贮存于低温、干燥环境中。

2.5.3 脂质体

脂质体是指将药物包封于类脂质双分子层内而形成的微型小囊，包封的药物可是脂溶性的，也可是水溶性的。脂质体能选择性地分布于某些组织和器官，增强药物对淋巴系统的定向性，提高药物在靶部位的血药浓度或质量百分数。于波涛等[89]制备了聚乙二醇修饰的肺靶向穿心莲内酯脂质体，并对其进行了体内组织分布和靶向率的研究。穿心莲内酯水针剂在肝、脾、肾中分布较多，但该脂质体冻干针剂在肝、脾、肾中的分布显著减少，有利于减轻药物对这些器官的毒副作用。该脂质体冻干针剂对肺的以血药浓度和在肺中的药物量计的靶向效率分别为穿心莲内酯水针剂的86.56和48.54倍，显示具有良好的肺靶向性。该脂质体冻干针剂经静脉给药后，脂质体随血液循环进入肺中，其中大部分会被肺部的毛细血管机械性地截留而滞留于肺部。囊径较小的微囊，则由于表面荷正电而易被肺部的靶细胞吸引，同时由于脂质体表面被聚乙二醇修饰，可延长脂质体在血液循环中的时间，增加与肺部靶细胞结合的机会，从而达到肺靶向的目的。景恒翠等[90]研究了肺靶向穿心莲内酯脂质体的制备方法并考察了其体外释药性质。他们制得的脂质体的平均囊径为6.325 μm，包封率大于75%，脂质体稳定性好，体外释放过程符合Higuchi方程。不过，该脂质体是否具有被动肺靶向性，研究者尚未进行验证。

侯甲福等[91]以大豆卵磷脂、胆固醇、维生素E为载体材料，采用薄膜分散-超声法制备穿心莲内酯脂质体。他们制得的脂质体的平均囊径为625.8 nm，包封率为81.35%，渗透率为1.54%，为进一步制备穿心莲内酯脂质体气雾剂奠定了基础。Li等[92]将穿心莲内酯制成脂质体干粉吸入剂，用于治疗金黄色葡萄球菌引起的肺炎，并研究了其抗炎机制。该脂质体干粉吸入剂的空气动力学直径为4.87 μm，其中直径在0.55 ～ 4.46 μm间的细粉占23.03%；而穿心莲内酯原料药的空气动力学直径为10.14 μm，其中直径在0.55 ～ 4.46 μm间的细粉占8.37%。穿心莲内酯脂质体干粉吸入剂更适合用于肺部给药。研究者比较了该脂质体干粉吸入剂与穿心莲内酯原料药的体外抗金黄色葡萄球菌活性，但它们均未表现出有抗菌活性。研究者还以大鼠为对象，进一步比较了穿心莲内酯脂质体干粉吸入剂与穿心莲内酯原料药的体内抗菌活性，通过气管喷入药物来治疗金黄色葡萄球菌引起的肺炎，结果显示该脂质体干粉吸入剂的抗炎作用是穿心莲内酯原料药的10倍，且也高于青霉素。該脂质体干粉吸入剂系经降低肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1等炎性细胞因子的水平并抑制核因子κB抑制蛋白-α的磷酸化，进而阻断核因子κB信号通路的激活而产生抗炎作用的。刘芳[93]制备了辛夷油-穿心莲内酯脂质体温敏凝胶，用于鼻腔给药治疗变应性鼻炎。该温敏凝胶无明显的鼻黏膜刺激性，且其在鼻腔的平均滞留时间亦较普通凝胶有所延长。Kang等[94]将多柔比星和穿心莲内酯共载于脂质体中，然后以细胞穿膜肽进行表面修饰，评价其对乳腺癌及其转移的治疗和预防作用。研究结果表明，该双药脂质体经细胞穿膜肽修饰后，其在肿瘤部位的蓄积量增大，可阻止癌细胞往组织深层浸润并有效地抑制癌细胞向肺转移。Piazzini等[95]制备了穿心莲内酯的隐形阳离子脂质体，并分别使用吐温80和二烷基二甲基溴化铵对脂质体表面进行修饰，然后采用人工膜渗透试验和hCMEC/D3细胞模型评价两种脂质体的血脑屏障渗透性能。结果发现，与穿心莲内酯原料药相比，两种脂质体的血脑屏障渗透性均更高且渗透性相当。

2.5.4 類脂质囊泡

类脂质囊泡是以各种非离子表面活性剂为载体材料、在水合介质中通过自身闭合作用形成的双分子层囊泡，其具有类似生物膜结构的双分子层膜，与细胞膜有高度亲和性，可促进药物的跨膜转运。药物经类脂质囊泡包裹后，一方面，药物的稳定性提高，药物可透过双分子层膜向外扩散，呈现缓慢释放现象；另一方面，通过控制类脂质囊泡的囊径能改变药物的体内分布，使其在体内主要被网状内皮系统吞噬，增强药物对肝、脾、肺和骨髓等组织的靶向性，达到增效减毒的效果，成为靶向给药系统的良好载体。针对穿心莲内酯肝靶向性不明显、稳定性差等缺陷将其制成类脂质囊泡，可使类脂质囊泡富集于肝并在肝中缓慢释药，从而很好地发挥肝癌治疗作用[96]。该穿心莲内酯类脂质囊泡的肝靶向效率为3.66，而穿心莲内酯溶液为0.62。此外，与穿心莲内酯溶液相比，该类脂质囊泡的体内平均滞留时间也明显延长。研究者还考察了该类脂质囊泡的体外抗肝癌细胞活性，结果表明其具有显著的肝癌细胞抑制作用。

2.5.5 胶束

聚合物胶束是两亲性聚合物在水中自组装形成的一种热力学稳定的胶体溶液。聚合物胶束的结构与脂质体类似，两者的主要区别在于胶束外部双层结构由两亲性聚合物组成，膜的厚度更大，能减少内部药物的渗漏，更好地控制药物的释放。

姚海璐等[97]以聚乙二醇聚乳酸共聚物为载体材料，采用溶剂挥发法制备穿心莲内酯胶束，后者的水中溶解度是穿心莲内酯原料药的2.06倍。Wu等[98]设计、制备了靶向主动脉斑块的穿心莲内酯胶束，以期通过同时降低活性氧水平和抑制炎症反应等来达到治疗动脉粥样硬化的目的。他们选用聚乙二醇聚丙硫醚共聚物制备胶束，此共聚物具有活性氧响应性。将制得的胶束经尾静脉注入大鼠体内并到达病变部位后，共聚物便会在消耗活性氧的同时释放出药物，从而达到减少氧化应激、抑制炎症反应的目的。研究达到了预期效果，为临床治疗动脉粥样硬化提供了一种新的思路。

2.6 其他剂型

上述剂型是至今研究得较多的穿心莲内酯相关剂型，还有一些剂型的研究相对较少，但并不意味着没有研究价值。赵朝伟[99]将穿心莲内酯制成栓剂，经肛门给药，药物可通过直肠上的静脉吸收入血，用于治疗上呼吸道感染。将穿心莲内酯制成栓剂，能避过十二指肠，有利于药物的稳定和吸收，从而提高其生物利用度。但研究者尚未进行药效学评价，仅对该栓剂的制备工艺和质量标准进行了探讨。单春燕[100]以乳糖和微晶纤维素为填充剂、微粉硅胶为助流剂、甲基丙烯酸共聚物B型为包衣材料、邻苯二甲酸二乙酯为增塑剂制备了穿心莲内酯的pH依赖型结肠靶向片。体外释放度试验表明，该片剂释药具有良好的pH依赖性，有靶向结肠的潜能。陈美仪等[101]制备了穿心莲内酯和泊洛沙姆188共研磨物，后者在120 min内的累积百分溶出率为95%，而穿心莲内酯原料药不到40%。王小平等[102]则采用机械粉碎法制备穿心莲内酯-聚乙二醇6000复合粒子，以期通过减小药物粒径而提高其溶出率。与固体分散体技术相比，基于机械粉碎法的复合粒子制备技术仅需将原料药和辅料粉碎、混合即可，不需其他工序且可减少辅料的用量，操作简便，适宜于产业化。机械粉碎法制备复合粒子的基本原理是：先将原料药粉体通过机械粉碎成髙活性状态、无定形态或髙能的亚稳态超细粒子，使之表面自由能大大增加，再加入合适的介质如辅料或其他药物继续粉碎，处于高能状态的超细粒子便会自动聚集吸附于较大粒子的表面，其表面自由能同时降低，直至整个体系回归平衡的稳定状态，最终形成核壳型复合粒子，达到改善药物粉体理化性质的目的，如提高溶解性、防潮等[103]，为后期片剂、胶囊剂等制剂的制备奠定基础。田佳明等[104]采用热熔喷雾法制备穿心莲内酯细粉，发现能较好地掩盖药物的苦味，制成干混悬剂用于儿童患者可提高他们的服药顺应性。研究者对该热熔喷雾细粉的药代动力学进行了研究，结果表明与穿心莲内酯原料药相比，其半衰期延长、最大血药浓度降低、达到最大血药浓度的时间推迟，但药时曲线下面积、表观分布容积和清除率没有显著变化。

3 小结

本文介绍了穿心莲内酯的理化性质，包括溶解度、油水分配系数和稳定性，它们均是穿心莲内酯制剂研发所需的基础信息。本文还概述了至今为止有关穿心莲内酯各剂型的研究情况，包括包合物、固体分散体、磷脂复合物、纳米粒、脂质体和微乳等。研究这些穿心莲内酯制剂的主要目的是：改善溶解度、提高溶出度、增加药物吸收、提高生物利用度，从而增强药效；掩盖药物苦味，提高患者服药顺应性；提高药物稳定性；制备肺、肝或结肠靶向药物等。不过，大部分剂型都还停留在前期研究阶段，距离工业化生产尚有很多问题需予解决，如新型材料的体内安全性和稳定性评价、生产设备的可行性及成本、制备工艺的优化等。因此，要使穿心莲内酯在临床上得到最大程度的合理应用，药学工作者仍须继续努力。

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