新型吡唑并[4,3-d]嘧啶衍生物的合成和抗炎活性

2021-02-07余佩静胡阳生陈刘赠石静波刘新华

中国药理学通报 2021年2期

余佩静,胡阳生,陈刘赠,石静波,刘新华

(安徽医科大学1.第一附属医院药剂科、2.国家中医药管理局中药化学三级实验室、3.药学院，安徽合肥 230032)

炎症是机体对抗伤害或感染时的一种保护性行为。但是，当炎症变为慢性时，则会损害组织、引发多种疾病，例如常见的心血管疾病、自身免疫性疾病和恶性肿瘤等[1]。目前市场上的抗炎药，不论是甾体抗炎药，还是非甾体抗炎药，都有诸多副作用。因此，研发新型抗炎化合物就显得十分迫切。

吡唑并[4,3-d]嘧啶这种母核结构与嘌呤的结构非常相似，是其生物电子等排体[2]。因此，吡唑并[4,3-d]嘧啶类母核具有很高的研究价值，对其进行结构优化，有望设计合成出新型先导化合物。

NLRP3炎症小体的活化与很多疾病有关联，多种小分子化合物可以凭借调控NLRP3炎症小体的活化进而起到治疗疾病的效果[3]。例如，3,4-methylenedioxy-β-nitrostyrene小分子化合物和砷酸等物质能够有效抑制了NLRP3炎症小体活化[4]；小鼠败血症、CAPS综合症和实验性脑脊髓炎等疾病可借助小分子化合物MCC950抑制NLRP3炎症小体活化从而起到改善作用[5]；格列本脲靶向ATP敏感的钾离子通道选择性抑制NLRP3炎症小体[6]。因此，本课题组基于吡唑并[4,3-d]嘧啶的母核结构改造出的新型小分子化合物，通过计算机分子对接，发现其可能具有抗炎活性。进一步对其进行药理机制的研究发现，该化合物是通过NF-κB/NLRP3炎症小体信号通路来改善体外炎症反应，这可能是治疗炎症相关疾病很有前景的先导化合物。