李崇崇 王硕 万辰杰 王春仁

0 引言

冠状动脉粥样硬化性心脏病是指由于冠状动脉粥样硬化使管腔狭窄或阻塞致心肌缺血缺氧而引起的心脏病，已成为威胁人类生命的重要杀手[1-2]。1977 年世界首例经皮冠状动脉腔内血管成形术(percutaneous transluminal coronary angioplasty，PTCA)的实施，开启了冠心病介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)的新时代[2-3]。1980 年裸金属支架(bare-metal stents，BMS)和 2000年药物洗脱支架(drug-eluting stents，DES)的诞生开创了PCI的新纪元[3]。

数十年以来，尽管 BMS 和 DES 支架平台已从不锈钢发展至钴铬合金或铂铬合金，聚合物涂层的生物相容性更好或可降解，甚至无聚合物设计，抗增殖药物和抗栓药物也取得新的进展，但是由于金属支架长期留存在体内，可能引起血管的慢性损伤，表现为血管舒缩功能障碍、支架内新生动脉粥样硬化以及炎症反应等，仍然会引发晚期支架的失败[3-4]。为了解决这些问题，生物可吸收支架(bioresorbable scaffold，BRS)应运而生，它被认为是继PTCA、BMS 和 DES 后经皮冠状动脉治疗的第四次革命[4-6]。该种支架最主要特征是在为血管提供支撑力的同时，可以逐渐被人体吸收，直至完全消失，理论上能够消除残留裸支架对血管功能恢复的影响，降低PCI术后远期不良事件的发生率[4,7-8]。

BRS代表下一代支架的发展方向，从材料上主要分为多聚物可降解支架和金属合金可降解支架[6]。近年来，国内外相关企业和科研机构对BRS进行了大量研究，并取得一定的成果。日本 Igaki 公司的 Igaki-Tamai 支架是最早进行临床试验的 BRS，目前仅获批在外周血管应用[9-10]；雅培公司的生物可吸收支架(bioresorbable vascular scaffold,BVS)和 Elixir公司的 DESolve 已经获得了欧洲共同体质量认证安全标志(CE)[11]。BVS 支架虽然已被美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准上市，但最新公布的长期随访结果并不尽如人意[12-16]。除此之外，REAV、ART18Z、AMS等可降解支架也正处于临床试验阶段[17]。

目前国内有多家原创研发的BRS(表1)，或已经上市，或处于临床试验阶段[18]，本文针对国内可降解支架的研究和临床应用情况进行总结分析。

表1 国产生物可吸收支架

1 NeoVas

乐普(北京)医疗器械股份有限公司研究制造的NeoVas可吸收支架，是我国首个获批进行市场销售的BRS。其基体及药物载药涂层分别由可吸收材料左旋聚乳酸(poly-L-lactide，PLLA)和外消旋聚乳酸(poly-D,L-lacticacid，PDLLA)制成，药物为经典的抑制再狭窄药物西罗莫司。置入人体后，经过血运重建、支架降解吸收和血管修复3个阶段后，可在3年左右被人体完全吸收。适用于相对简单的冠状动脉病变与年轻的冠心病患者[18]。

NeoVas完全可降解支架系统首次人体试验(first-in-man，FIM)于2014年6月至9月完成，6个月靶病变失败(target lesion failure，TLF)率仅为3.2%，未发生支架内血栓(stent thrombosis，ST)事件，6个月晚期管腔丢失(late lumen loss，LLL)为0.25 mm±0.32 mm，支架梁覆盖率约95.7%[19]。

NeoVas 随机对照试验研究(randomized clinical trials，RCT)共纳入560例患者[20]，入组患者随机分为NeoVas组(278例)和钴铬合金依维莫司洗脱支架CoCr-EES组(282例)治疗。通过NeoVas RCT研究的1年结果，可明确NeoVas的术后1年造影显示LLL不劣于CoCr-EES；且NeoVas术后1年整体临床事件，包括TLF、靶血管心肌梗死(target vessel myocardial infarction，TV-MI))、缺血导致的支架内靶病变血运重建(ischemia-drivenindicated target lesion revascularization，ID-TLR)和心血管死亡，与CoCr-EES相比无显著性差异。在腔内影像学方面，光学相干断层扫描(optical coherence tomography，OCT)显示，NeoVas支架内皮覆盖、支架贴壁和血管修复等情况均优于CoCr-EES。两年临床研究结果显示，NeoVas 组和 CoCr-EES 组两年TLF、心源性死亡、TV-MI以及ID-TLR分别为 5.4%和 4.3%(P=0.54)、0.7%和 0%(P=0.25)、1.4%和 1.1%(P=0.72)、4.0%和 3.2%(P=0.64)；两组ST发生率分别为 0.7%(2 例)和 0.4%(1 例)(P=0.62)，两组临床事件、ST均较低，且差异无统计学意义[21]。

在美国经导管心血管治疗年会(TCT2018)上公布的33年腔内影像随访结果进一步证实，NeoVas组和CoCr-EES组的TLF、患者水平的复合终点事件(patient-oriented composite endpoin，POCE)、全因死亡率、心肌梗死发生率、血运重建率等均相似，差异无统计学意义[18]。

综合而论，NeoVas的临床和影像学结局与CoCr-EES无显著性差异，不良事件率极低，整体上体现出近期和远期获益；且NeoVas的血管腔内影像学结果较CoCr-EES显示出显著优势，NeoVas生物可吸收支架有着广阔的前景。

2 Xinsorb

山东华安生物科技有限公司生产的Xinsorb支架是我国首个自主研发，并开始临床试验的BRS[22-23]。2020年3月获得注册证，开始市场销售，是我国第二款获批准上市的BRS。支架由支架基体、显影标记、药物载体涂层三部分组成。用于治疗原发冠状动脉粥样硬化患者的血管内狭窄，改善患者的冠状动脉血流并预防再狭窄的发生，参考血管直径2.75～3.75 mm，病变长度≤24 mm[24]。

Xinsorb支架上市前进行注册研究798例[22]。接受该生物可吸收支架治疗的第1例患者至今已完成5年随访。5年来，该患者未发生任何不良事件，多次复查造影均显示原支架植入部位通畅，支架已几乎完全吸收。Xinsorb FIM研究已完成5年随访，结果显示，TLF发生率为13.3%，与雅培Abbott BVS结果相当。

在Xinsorb随机对照4年临床试验中，Xinsorb的优异表现得到了证实。该试验是一项中国多中心的随机对照非劣效研究，共选了395例患者，对照为爱立Tivoli 钴铬合金可降解涂层药物支架(TIVOLI)，主要终点是是术后12个月时通过定量冠状动脉造影测定的支架内晚期管腔丢失，Xinsorb组非劣于TIVOLI组(Xinsorb 0.19 mm±0.32 mm，TIVOLI 0.31 mm±0.42 mm，P非劣效=0.003)，一年结果显示Xinsorb组有更低的靶病变失败率(Xinsorb 2.6%，TIVOLI 5.3%)[25]。2019年，在中国介入心脏病学大会(CIT)上公布的3年临床随访结果证实了Xin Sorb BRS的远期有效性和安全性(TLF4.0%，ST1.0%)，与对照组无显著差异。其中，3年双联抗血小板比例在50%以上[18]。4年随访结果显示，TLF发生率为5.3%，主要心脏不良事件发生率为4.2%，ID-TLR发生率为4.8%，ST发生率为1.0%[26]。

Xinsorb的临床研究结果表明，其与传统金属药物洗脱支架相当，与进口生物可吸收支架或金属支架相比毫不逊色。

3 Firesorb

上海微创医疗器械(集团)有限公司生产的Firesorb可吸收支架，是第二代生物可吸收支架[6,27]。Firesorb是目前国内第一且唯一一款壁厚低于150μm的聚合物可吸收血管支架，薄壁的设计有利于支架植入后迅速内膜化，从而降低术后血栓风险，并且缩短了降解周期。此外，该支架仅在与血管接触的一面保留药物，使其较其他BVS的载药量低60%，增强了药物的利用效率，避免了大量药物在体内长期残留。目前该产品处于临床试验阶段。

Firesorb 的FUTURE-I临床试验招募了45名患者[28]。随访结果显示，6个月后支架覆盖率为99%，定量冠状动脉造影显示LLL约为(0.15±0.11)mm，无ISR，仅出现1例心肌梗死和1例血运重建。随访1年内无死亡或ST。两年主要终点事件发生率为0%，PoCE(包括死亡、心肌梗死及血运重建)发生率为22%，全因死亡、TV-MI及ST发生率均为0%，无支架血栓形成[6,29]。随访2年的25例病例的影像学显示，节段内LLL为0.42±0.34，冠状动脉造影证实LLL主要归因于新生内膜增生[29]。

2020年，Song等[30]发表的FUTURE‐I研究3年临床和影像学随访结果表明，治疗不复杂的冠脉病变，Firesorb可行、安全、有效。该研究显示，Firesorb长期安全性良好，尤其是在生物可吸收阶段，3年随访期间未出现支架血栓形成，同时血管内皮愈合良好、支架小梁覆盖完全，晚期支架不连续发生率低。另外，该研究证实了Firesorb的长期有效性，3年随访时仅有1例患者出现了TLF(包括心源性死亡、TV-MI、ID-TLR)，因心肌缺血导致的TVR仅为2.2%，最小管腔直径和LLL情况也令人满意。OCT检查结果显示，3年随访时支架新生内膜覆盖率达到99.8%，晚期支架不连续发生率极低，仅1例患者两个横截面出现3处支架贴壁不良。

目前Firesorb关键的随机对照试验 FUTUREⅡ已启动。

4 IBS

先健科技公司生产的IBS可吸收支架，是国际首创、具有我国完全自主知识产权的铁生物可吸收西罗莫司药物洗脱支架，也是目前唯一一款使用铁基作为材料的薄壁设计全降解支架[19,31]。先健科技公司宣称该支架主体壁厚仅50～55 μm，比主流的永久药物支架还薄，强度却大于钴铬合金。薄壁的设计有利于支架植入后迅速内膜化，从而降低术后血栓风险。支架主体表面覆盖的缓释层可延迟启动支架主体降解，保证支架植入早期支撑力不下降。药物涂层仅存在于与血管接触的一侧，减少了总药量，增加药物利用效率，降低再狭窄发生率。IBS降解产物是人体必需的微量元素铁和锌，且每天支架释放的铁和锌量远小于人体摄入量。在进行了长达10年的动物实验后，已经获批进行临床试验[32]。

在临床试验方面，在2018年9月21日的第30届美国经导管心血管治疗学术会议(Transcatheter Cardiovascular Therapeutics，TCT 2018)上，窦克非教授首次公布了IBS-FIM研究的初步结果，该研究计划入组45例，完成为期3年的影像随访和5年的临床随访[33]。主要终点为6个月的TLF和LLL。截止当时，阜外医院共入选20例符合方案的冠心病患者植入IBS支架，其中17例已经完成了1个月临床随访。所有受试者植入成功率为100%，无术中并发症发生。从1个月随访结果来看，TLF(包括心源性死亡、TV-MI和CT-TLR)为0，患者相关临床复合终点(包括全因死亡、所有心肌梗死及因任何原因造成的再次血运重建)均为0，且无血栓、无器械或手术相关严重不良事件的发生。

2018年TCT大会上窦克非教授还提到，IBS支架全球首例植入，术后6个月的冠脉造影结果显示管腔保持通畅，已见到支架降解征象，OCT结果显示无支架贴壁不良现象，并且内膜覆盖率达到100%，平均内膜厚度约为0.1 mm，可以见到支架降解征象上述结果表示IBS支架在人体内使用的安全性和有效性已得到初步证实。

截至2019年12月，IBS顺利完成FIM临床入组(65例)，手术成功率为100%。FIM研究随访正在持续进行，基于现有数据和产品设计特性，其远期安全疗效结果可期。

5 AMSorb

北京阿迈特医疗器械有限公司生产的AMSorb可吸收支架，由3D多轴曲面支架打印技术制造，为具有我国完全自主知识产权的全球首个3D打印全降解冠脉支架。与激光切割的可降解支架相比，AMSorb支架具有阿迈特独创的螺旋排列的闭环单元结构，支架杆表面光滑，截面呈圆形。这种结构的支架不仅弯曲性能与径向支撑力好、容易贴合血管壁，其支架杆的圆形截面积相较于激光切割的四边形截面积减少了41%，因此，支架的内皮化速度会加快，在体内完全降解和吸收的时间也会缩短。

北京阿迈特医疗器械有限公司官方公布的动物实验结果显示，AMSorb支架植入后血流保持通畅、无血栓形成，且两端显影点清晰可见。OCT显示，植入后的支架与血管壁贴合良好，支架植入90 d支架部位腔内血流仍保持畅通，支架已完全内皮化。支架植入3年后已完全降解，支架植入部位血流仍保持完全通畅。

临床试验方面，2019年7月23日完成首例AMSorb支架植入手术，计划30例的FIM试验，截至2019年10月25日已完成17例入组，所有支架植入过程顺利，术后均无急性血栓及其他严重不良事件发生。2019年11月19日，北京阿迈特医疗器械有限公司宣布已顺利完成了所有30例受试者的入组。暂无更多公开发表的临床试验结果及数据。

6 Bioheart

Bioheart生物可吸收冠状动脉雷帕霉素洗脱支架系统(原名雷帕霉素洗脱可吸收冠脉支架系统)，由上海百心安生物技术有限公司自主设计开发。Bioheart支架采用同相波形环由直桥联相互连接组成，通过对应力集中区域结构优化使其径向支撑力高出主流同类产品6%～30%，且相较获批上市的同类产品，Bioheart支架壁厚更小，其药物涂层存在于嵌入血管壁的支架外表面和侧面，提高了药物的利用率。

Bioheart于2016年获批进入临床试验阶段。在2016年8月到11月期间，选择46例患者进入FIM试验。将所有病患随机分为两组，1组的30名患者分别在6个月和24个月接受血管造影、静脉超声和OCT随访；其他2组中患者分别在12个月和36个月接受相同类型的影像学随访[34-36]。所有患者的临床随访时间分别为1个月、6个月和12个月，之后每年一次直到5年。随访结果显示，主要终点30 d TLF的发生率为0%，无支架血栓形成。1例(2.2%)患者在术后8个月形成支架血栓，随后发生靶血管MI和TLR。1年的主要血管造影、血管内超声(intravenous ultrasound，IVUS)和OCT结果证实了Bioheart-BRS治疗非复杂病变的初步安全性和有效性。术后2年的随访结果显示，支架内晚期官腔丢失0.44 mm±0.47 mm，冠状动脉造影证实晚期丢失主要是由于新生内膜增生所致。

7 总结与展望

从国产BRS的临床试验结果看来，目前我国的可降解支架研发正在飞速地发展。但是，目前BRS在临床的应用仅限于简单的冠状动脉病变，对于复杂病症以及5年以上的远期愈后情况，还缺乏更深入的研究以及更大量的临床试验数据支持。并且，由于BRS进入临床的时间不长，目前尚无充足的临床数据来支持其可以作为介入治疗的首选。与 DES 相比，BRS到底占不占优势，到目前为止，得到的都只是小样本短期临床研究，BRS长期的安全性和效能需更具说服力、更有效、样本量足够大、周期足够长的临床试验来验证。

同时，BRS本身在力学性能、降解速率、炎症反应等方面也存在着一定的局限性[15,35]。生物可降解聚合物支架在降解速率上有很好的优势，但力学性能方面较生物可降解金属支架有不小的差距；而生物可降解金属支架降解产生的负电荷被证实有抗血栓形成的作用，并且其降解速率不均匀且偏快，容易导致急性再狭窄的发生[17,37]。除此之外，BVS 置入术后双联抗血小板药物和时间问题、BVS 在某些特殊病变中的应用问题(小血管、再狭窄病变、分叉病变等)等，也都需要大规模临床研究来解决[3]。

最理想的生物支架，应该能够在植入的早期提供足够支撑力，植入后不引起内膜炎症或增生，支架的降解速率和植入部位血管的自身修复及重构所需时间匹配，降解产物对人体无害。随着科技的发展，在未来的多学科合作下，这种理想的支架一定能够研究成功。相信随着结构设计的不断优化、材料科学的不断发展，以及制造工艺的不断改进和完善，生物可降解支架一定会给越来越多的患者带来福音。