刘倩，张爱梅

（1.枣庄市妇幼保健院新生儿科，山东 枣庄 277100；2.潍坊市人民医院，山东 潍坊 261000）

新生儿持续性肺动脉高压（persistent pulmonary hypertension of newborn，PPHN）是一种危重的新生儿疾病，是指胎儿分娩后，由各种因素造成的新生儿肺血管阻力持续性增高，肺动脉压超过体循环动脉压，导致卵圆孔内及/或动脉导管水平的血流持续从右向左分流，临床上诱发酸中毒、呼吸衰竭等症状[1]，发病率在活产婴儿中占0.2%，病死率高达10%～20%[2]。临床上治疗PPHN的主要目标是降低肺血管床压力，恢复正常体循环，使血液右向左分流逆转，提高血氧含量，最终改善临床缺氧[3]。我国目前的主要治疗方法是机械通气联合相关药物，机械通气主要提倡高频振荡通气。有研究显示，采用高频振荡通气联合西地那非的治疗方案，能够更加迅速的降低肺动脉压力，改善氧合，并能够减少呼吸机暴露时间，临床疗效较好。亦有研究表明，高频振荡通气联合米力农也能有效缓解PPHN 的临床症状，但将这两种药物联合应用的研究报道较少，为进一步探索提高PPHN 临床疗效的方法，本研究旨在明确高频振荡通气同时联合西地那非和米力农治疗PPHN 的临床效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2016 年1 月至2018 年12 月本院新生儿科收治的确诊为PPHN 的患儿120 例。全部入选患儿家属均对本研究知情，自愿参加并签署知情书。随机数字表法分为3组，3组患儿临床资料比较差异无统计学意义，见表1。

纳入标准：①符合《实用新生儿学》中的PPHN 诊断标准[4]；②经多普勒超声确诊；③经面罩吸氧或持续气道正压吸氧10～20 min 后，仍不能明显改善缺氧症状；④出生28 d内。排除标准：①合并先天性心脏病；②患儿临床表现不稳定者；③围生期出现重度窒息；④伴遗传代谢性疾病。

1.2 方法 患儿入院后，全部接受常规治疗，包括重症监护、特级护理、积极抗感染、控制原发病、维持水电酸碱平衡、静脉营养等。全部患儿均给予高频振荡通气治疗，呼吸机为德尔格高频振荡通气模式，在用于治疗PPHN 时，一般初设参数为振荡频率10～15 Hz，振幅可初调至平均气道压的2 倍，一般调整5%～10%，其调整范围主要根据动脉血二氧化碳分压数值；平均气道压一般比应用常频机械通气时平均压高2～3 cmH2O。

A组采用高频振荡通气+西地那非治疗，B组采用高频振荡通气+米力农治疗，C 组采用高频振荡通气+西地那非+米力农治疗。西地那非（辉瑞制药有限公司，国药准字H20020528，规格：100 mg/片）治疗：口服（包括口饲和鼻饲）枸橼酸西地那非1 mg/kg，每6 小时给药1 次。米力农（鲁南贝特制药，国药准字H10970051，规格：5 mL∶5 mg）治疗，予米力农注射液负荷剂量50 μg/kg，10 min内静脉注射，维持剂量0.75μg/（kg·min）。血气分析仪采用GEM Premier3000。

1.3 观察指标 采集全部患儿在治疗前和治疗72 h后Pa-CO2、PaO2、FiO2、SaO2和SPAP。PaCO2、PaO2、FiO2和SaO2通过动脉血气分析获得，SPAP通过彩色多普勒超声，对患儿最大反流速度及三尖瓣反流频谱检测获得。观察比较两组患儿不良反应发生情况。

1.4 疗效判断标准 治愈：患儿症状消失，肺动脉收缩压＜30 mmHg；好转：临床症状体征缓解，肺动脉收缩压下降＞10 mmHg；无效：临床症状无改善，肺动脉收缩压未下降。总有效率=治愈率+好转率。

1.5 统计学方法 采用SPSS 20.0 统计学软件进行数据分析，计量资料采用“±s”表示，予以t 检验，计数资料采用[n（%）]表示，予以χ2检验，以P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 3组患儿临床疗效比较 治疗后，C组治疗效果显著优于A、B组，差异具有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表1 3组患儿临床资料比较Table 1 Comparison of clinical data of children in three groups

2.2 3 组患儿PaCO2、PaO2、FiO2和SaO2比较 治疗前，3 组患儿PaCO2、PaO2、FiO2和SaO2比较差异无统计学意义；治疗后，3组患儿PaCO2、FiO2与治疗前比较均明显降低，且C 组明显低于A、B 组（P＜0.05）；治疗后，3 组患儿PaO2与治疗前比较明显升高，且C组明显高于A、B两组（P＜0.05）；治疗后，3组患儿SaO2与治疗前比较明显升高，组间比较差异无统计学意义，见表3。

2.3 3 组患儿SPAP 比较 治疗前，3 组患儿SPAP 比较差异无统计学意义；治疗后，各组患儿的SPAP明显降低，且C组患儿低于A、B组，差异具有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表2 3组患儿临床疗效比较Table 2 Comparison of clinical efficacy of children in three groups

表3 3组患儿PaCO2、PaO2、FiO2和SaO2比较Table 3 Comparison of PaCO2,PaO2,FiO2 and SaO2 among children in three groups

表4 3组患儿SPAP比较Table 4 Comparison of SPAP among children in three groups

2.4 3组患儿治疗期间不良反应情况比较 治疗期间，3组患儿均出现不良反应。A组2例，发生率为5.0%，其中呕吐1例，心律失常1例；B组3例，发生率为7.5%，其中呕吐2例，心律失常1例；C组3例，发生率为7.5%，其中呕吐1例，低血压1例，心律失常1例。3组患儿不良反应发生率比较差异无统计学意义。

3 讨论

PPHN是新生儿常见的危重症，常继发于肺部疾病，会对新生儿造成严重的缺氧状态，并引发多器官功能受损，甚至衰竭，治疗效果不佳，其死亡率高[5]。PPHN 发病的机制主要是不同因素导致的肺小动脉收缩、肺血管阻力增加等，引发的肺动脉压增高，从而使卵圆孔及动脉导管右向左分流[6]。现阶段针对PPHN 的主要临床治疗手段有机械通气、西地那非、一氧化氮吸入和体外膜肺等，但一氧化氮吸入和体外膜肺由于设备要求高，技术难度大，临床效果不够理想等原因，尚未在临床普及[6-9]。

高频振荡通气是近年来越来越受到重视的一种特殊通气方式，并且在治疗PPHN中，发挥重要的辅助作用。其特点是通气频率高，可以接近肺共振频率，通气过程中气道压力低，至终末气道的压力可以衰减为初始压力的1/10～1/15，潮气量小，小于生理死腔量，能够在短时间产生高速气流。由于振荡导致双向压力的变化，使患儿的吸气和呼气更加主动，气体弥散对流更加充分，从而更好的排出CO2，提升血氧饱和度[10]。尽管高频振荡通气取得较好的临床效果，但是其作为一种气管插管的治疗手段，仍然对患儿造成一定的不良反应。有研究显示，高频振荡通气可使肺组织过度扩张和胸腔压力增高，能够导致脑静脉的回流障碍，局部血压增高导致脑出血，引发早产儿脑室出血和脑室周围白质软化症。本研究未发现此种不良反应，可能与联合药物治疗后，患儿进行高频振荡通气治疗的时间缩短有关系，具体情况尚需进一步研究。本研究的不良反应可能与气管插管本身的操作对患儿的刺激有关，且全部不良反应持续时间短，程度较轻，经过简单处理后恢复良好，不良反应逐渐消失。

西地那非是磷酸二酯酶抑制剂，通过增加细胞内cGMP的浓度，使血管扩张。西地那非能够选择性的扩张肺血管，对体循环的影响较小，从而较好的避免非选择性血管扩张剂使体循环压力降低而导致的灌注不足的现象，减少大脑及重要脏器低灌注而引发的风险[11]。多种临床研究表明，西地那非能够良好的缓解PPHN 的症状，有效降低SPAP，改善心功能，显著提高患儿的血氧含量指标，降低病死率[12-14]。西地那非的给药途径、剂量和患儿的一般情况决定其药效的最大效能及持续时间。既往研究显示，每6 小时给予西地那非0.3～1.0 mg/kg，持续3 d，能够显著改善患儿的动脉血气的指标及SPAP[15]。随着西地那非的剂量从0.6～2.0 mg/kg增大，其对降低肺动脉压的有效率也呈显著上升趋势[16]。

米力农为新型正性肌力收缩药物，能够控制心肌内膜的钙离子通道，延缓环磷腺苷的水解，促进钙离子进入细胞内，同时，还能够促进肌质网释放钙离子，从而起到正性肌力作用。通过增加平滑肌细胞内米力农的含量，肺动脉得到扩张，促进肺动脉压降低，有助于缓解肺水肿和心脏负荷，改善血氧含量[17-19]。此外，对于部分患儿因缺氧导致的心肌损害，米力农还具有一定的保护心肌的效果，并能够在一定程度上发挥稳定心律的作用[20]。

本研究结果显示，高频振荡通气单独联合西地那非或米力农，均能有效的改善PPHN患儿的临床症状，改善血氧相关指标，且无严重不良反应。但当高频振荡通气同时联合西地那非和米力农时，PaCO2、PaO2、FiO2、SaO2和SPAP 等指标改善程度明显提高，且不良反应无明显增加。

综上所述，高频振荡通气联合西地那非和米力农，能够取得更好的临床效果，纠正患儿的缺氧症状和肺动脉压力，具有良好的临床应用价值。