蒋镜清, 符 玲, 谈梦璐, 陈圣福

(1. 浙江大学 化学工程与生物工程学院, 浙江 杭州 310027)

1 前 言

随着经济的发展和人口老龄化的加剧，糖尿病患者人数飞速增长。国际糖尿病联盟(IDF)于 2019 年公布的第9 版全球糖尿病患者分布地图显示，2019 年全球20～79 岁的糖尿病患病人数约为4.63 亿，预计2045 年糖尿病患病人数将增长到7 亿[1]。庞大的患病群体、慢性疾病长期用药的特征使得糖尿病用药成为全球第二大市场。Ⅱ型糖尿病患者数在糖尿病患者总数中占比约为95%。胰高血糖素样肽-1(GLP-1)作为治疗Ⅱ型糖尿病(T2DM)的重要靶点之一，具有治疗效果明显，半衰期短，容易被清除等特点，因此，GLP-1 长效受体激动剂的开发已成为国内外的研究热点。一些已上市的GLP-1 类似物也因优秀的治疗效果与安全性在近几年得到快速发展。GLP-1 类似物药物在全球糖尿病药物的市场份额，从2015 年的10%飞速增长到2017 年的16%。但由于GLP-1 类似物药物主要被诺和诺德和礼来等制药巨头垄断，国内市场份额仍很小。因此，本文总结GLP-1 类似物的研究进展，分析现有GLP-1 类药物在临床应用中存在的问题，有助于确立未来长效GLP-1 类似物的发展方向。

2 GLP-1 及其治疗T2DM 作用机制

GLP-1 是肠促胰素的一种，它由胰高血糖素原酶切所得，如图1 所示。胰高血糖素原是一种由 160 个氨基酸组成的肽类激素，存在于肠L 细胞或大脑中，它在被前蛋白转化酶 1(PC1)切割后[2-3]，裂解为 78-107 和78-108 这 2 种不同存在形式的GLP-1。第1种形式是30个氨基酸组成的GLP-1的酰胺化形式，即 GLP-1(7–36)酰胺[4]；第 2 种形式是甘氨酸延伸成的31 肽形式，即GLP-1(7–37)的，如图2 所示。……