李笑笑，庄梅

（贵州医科大学，贵州 贵阳 550025）

0 引言

2016年的相关研究中沙库巴曲缬沙坦在治疗射血分数降低的心衰（HFrEF）疗效具有明显优势，也因此使沙库巴曲缬沙坦正式进入各国心衰治疗的指南中。近年来射血分数保留的心衰（HFpEF）逐渐受到重视，据统计[1]在普通人群中HFpEF的患病率约为1.1%-1.5%，在全部心衰患者占比50%。沙库巴曲缬沙坦是否对射血分数保留的心衰的临床效果，仍需相关资料进行探究及佐证。

1 射血分数保留的心衰

2018年中华医学会心血管病学分会心力衰竭学组[2]更新的心衰指南中将射血分数保留的心衰HFpEF定义为左室射血分数（LVEF）≥50%，脑利钠肽升高，并符合左心室肥厚和/或左心房扩大及心脏舒张功能异常中的一条。而HFrEF为LVEF＜40%，LVEF 40%～49%的心衰则定义为射血分数中间值的心衰（HFmrEF）。

1.1 HFpEF流行病学。在心衰患者中，HFrEF患者占50%，HFpEF患者占36%，且HFpEF患者所占的比例在逐年上升。预计到2020年，心衰患者中HFpEF的占比将达到50%左右，而HFrEF的占比将降至不足40%[3]。

1.2 HFpEF发病机制。HFpEF机制仍然存在争议，包括心血管和非心血管机制。其中具有主要作用的心血管机制包括心脏结构变化，如左心室肥大、僵硬、微血管功能障碍和心脏能量障碍，最终导致舒张功能异常。部分人认为冠脉微血管疾病（CMVD）可能是HFpEF发生发展的驱动因素，其中CMVD的主要病理学机制包括：内皮功能紊乱、平滑肌细胞功能紊乱、心室重构等。HFpEF的发病机制包括三种血流动力学机制和三种潜在的分子机制。血流动力学机制包括左心室充血、左心房高压、舒张功能障碍，肺血管病、右心室功能障碍，血浆容量扩大;分子机制包括全身微血管炎症、细胞（肌联蛋白）、细胞外（纤维化）结构异常、心脏代谢功能异常。

2 血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂

血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）是肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）和脑啡肽酶（NEP）的双重抑制剂。其中RAAS激活会带来心脏重构过程的加重，而利钠肽系统对于血管有舒张功能，具有改善心脏重构的作用。因为心脏重构是心衰发生、发展的关键因素，也是决定心功能及其预后的重要因素，并且大量基础实验和临床研究都证实，抑制、逆转心脏重构可从根本上阻断心衰的进程，改善心衰患者预后，同时《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[2]明确指出：逆转心脏重构是心衰治疗的目标之一；所以全面干预RAAS系统和利钠肽系统是抑制甚至逆转心脏重构的关键。

并且在PARADIGM-HF等多项具有里程碑意义的RCT实验中沙库巴曲缬沙坦对于终点事件都有明确的改善与减低，在众多有力的循证依据支持下，自2016年欧洲心衰指南起，沙库巴曲缬沙坦已成为HFrEF治疗的全新治疗基石。如此，能够成功逆转心室重构的ARNI药物是否能给HFpEF患者带来与HFrEF相似的获益？

3 沙库巴曲缬沙坦用于治疗射血分数保留的心衰的相关研究

在沙库巴曲缬沙坦2期临床试验[4]中，与对照组相比在多项数据中显示出的优势，可能会改变既往射血分数保留的心衰的药物治疗不能改善预后这一局面：

PARAMOUNT入选 301例患者治疗12周后，LCZ696组与缬沙坦组相比，可更大程度地降低NTproBNP，两组差异为23%。此外，在36周后LCZ696组患者左心房大小减少，且NYHA分级也显着改善，并证实了沙库巴曲缬沙坦治疗HFpEF患者的疗效和安全性。

在中国，心衰的患病率约为1.3%。在我国36.1%为HFrEF，22.8%为HFmrEF，41.1%为HFpEF。其中HFpEF患者年龄相对较大，女性比例更高，收缩压更高，BNP或NT-proBNP更低。HFpEF合并高血压、心房颤动、糖尿病、血脂异常和慢性阻塞性肺疾病的比例更高。改善心衰预后的药物如ARNI、ACEI、ARB等的使用率还有不足。

4 临床应用

4.1 使用剂量。有资料[5]结果显示在第10周，大约半数的患者达目标剂量，且坚持向上滴定可进一步提高达目标剂量的患者比例，并且随着更多患者达到目标剂量，不良事件的发生也在减少。因此在启用沙巴库曲缬沙坦时，通常需观察的指标包括：低血压、高钾血症和肾功能变化。

4.2 使用时机。PIONEER-HF[6]亚组分析显示在因ADHF住院的患者中，无论既往有无HF病史，在院期间起始沙库巴曲缬沙坦治疗可显著降低利钠肽水平，显著改善临床结局，且长期耐受性良好；在新诊断心衰组中进一步降低NT-proBNP水平35%，慢性心衰急性加重组则进一步降低28%；与依那普利相比，应用沙库巴曲缬沙坦治疗时两组都进一步降低复合临床终点，新诊断心衰组：HR 0.34，95%CI 0.11-1.05；慢性心衰急性加重组：HR 0.60，95%CI 0.39-0.93。由此可以看出ADHF住院患者，院内早期起始沙库巴曲缬沙坦安全有效且长期耐受性良好。

研究发现沙库巴曲缬沙坦的治疗对心衰住院率存在影响。机制上，激活的神经体液和脑啡肽酶通路可能在出院后易损期再次活跃。实际上，在急性失代偿心衰患者的一部分病程中，脑啡肽酶水平在临床代偿和充血减轻后仍稳定上升。沙库巴曲缬沙坦除了直接的RAAS系统和脑啡肽酶抑制作用，还能进一步减轻住院或出院早期患者残存的充血症状。

总之，HFpEF患者首诊或者出院早期伴随着病理生理机制和疾病进展能够更好的被ARNI改善[7]。基于夯实的循证依据，2019欧洲及美国心衰专家共识一致推荐[8]，沙库巴曲缬沙坦可作为新诊断或失代偿性心衰住院患者首选治疗。在HF患者住院期间引入沙库巴曲缬沙坦的治疗有利于患者咨询、快速滴定、以及血流动力学、实验室指标和症状的密切监测。因此，沙库巴曲缬沙坦应在住院期间尽早起始，出院之前向上滴定剂量，并在门诊随访保持连贯治疗。

5 前景展望

目前沙库巴曲缬沙坦在HFrEF领域已得到公认，是心衰药物治疗领域的开创性进展，可较ACEI进一步显著降低HFrEF患者主要终点风险，并延缓甚至逆转疾病进展，是多个权威指南一致推荐的一线药物。而近年来许多针对HFpEF的研究中也得到了优秀的成果，总之沙库巴曲缬沙坦在治疗全阶段慢性心力衰竭的前景是值得期待的。并且在今年年底沙库巴曲缬沙坦将正式进入医保，价格大幅降低，势必惠及更多的心衰患者、大幅改善我国心衰患者的防治现状。