冼海燕

摘要：良好的文件是质量管理体系的重要组成部分，是符合药品生产质量管理规范（GMP）要求的关键。GMP文件体系中的各项文件应包括充分的指导细节，以便于执行者对标准和要求有着相同的理解;同时还应提供对各种过程的充分记录，以便证明既定的标准和要求是持续被遵守的。

关键词：GMP文件体系;文件管理

【中图分类号】 R-1    【文献标識码】 B      【文章编号】2107-2306（2021）17--01

GMP，是“药品生产质量管理规范”的Good Manufacturing Practice英文名称简称。GMP（2010年修订版）第一百五十条指出：“文件是质量保证系统的基本要素。必须有内容正确的书面质量标准、生产处方和工艺规程、操作规程以及记录等文件。”也就是说，按规定建立GMP文件体系，用通俗的行话讲，“写你做的，做你写的，记你做的”。主要目标是建立、控制、监测和记录直接或间接影响药品质量各方面的所有活动，以确保药品生产的各项活动持续遵守既定的标准和要求。那么，GMP文件体系包括哪些内容及其要求又有哪些？

1.GMP文件体系制定时的一般原则包括：

1.1所有可能影响药品特性、质量的生产、包装、存储、销售和实验室的操作，以及执行GMP的辅助性文件（如清洁记录、预防性维护报告等）都必须有书面文件，且由质量管理部门审核和批准。

1.2GMP文件必须符合GMP、中国药品管理法等法规、规范的要求。

1.3建立GMP文件体系前，必须明确与文件制定、批准和使用相关的角色和及其职责。文件审核过程必须确保文件准确、完整、符合法规要求，所下的结论是有科学依据的。

1.4起草、审核和批准GMP文件的人员必须对相应的设备和工艺有适当的技术理解。

2.GMP文件体系的构成

2.1建议GMP文件体系有以下文件：

2.1.1工厂主文件：描述工厂与执行GMP相关的所有活动。

2.1.2质量管理体系，是以文件化的形式建立了实现有效质量管理所需的组织结构、职责和规程的正式体系。质量管理体系至少应建立确保产品质量和患者安全所需的文件，包括但不限于政策、程序或记录，例如：

·人员和培训

·文件管理

·生产和过程控制

·标签和包装控制

·来料验收

·纠正和预防行动

·变更管理

·质量审计

·过程质量监控

·储存和发运

·投诉处理

·年度报告

2.1.3指引类文件：包括技术标准、管理规程和操作规程，例如：

2.1.3.1质量标准：详细描述生产过程中使用或制得的产品或物料必须符合的要求。

2.1.3.2生产处方和工艺规程：提供所有要使用的起始原料、设备和计算机系统的详细信息，并说明所有工艺、包装、取样和检验操作说明。同时，应规定要采用的过程控制和过程检验技术以及可接受标准。

2.1.3.3操作规程&作业指导书，例如确认和验证、校准、设备的维护及清洁和消毒、培训、更衣、环境监测、虫害控制、偏差处理、药品召回、退货等。

2.1.3.4方案：给出执行和记录某些特定操作的说明，如验证方案。

2.1.3.5技术/质量协议：由委托方和受托方就GMP外包活动达成的协议。

2.1.4记录和报告

2.1.4.1记录：提供各项活动符合操作说明的证据，例如活动、事件、调查。记录还包括用于生成其它记录的原始数据。

2.1.4.2批记录：是记录每批产品的历史记录。

2.1.4.3检验报告书：提供产品或物料样品的检验结果及结论。

2.1.5报告：记录特定活动、项目或调查的进行情况，以及结果、结论和建议。包含不仅限于以下内容：

·多产品共用的可行性评估报告

·确认或验证报告

·持续稳定性考察报告

·现场质量审计报告

·定期的质量回顾分析报告

·召回报告

·GMP自检报告

·年度报告

2.2 GMP文件体系

3.GMP文件的控制

3.1应有文件定义文件类型，并且有文件管理规程。

3.2随着科学技术的发展和应用，许多文件如操作规程或作业指导书和记录等，可能以电子文件和纸质文件的形式共存。此类情况，应说明原文件、正式复制件、数据处理和记录的关系及控制措施。

3.3应制定控制措施对电子文件实施适当的控制，以确保记录在整个保存期内的完整性。

3.4 GMP变更控制规程应包含GMP文件的修订，该变更必须由经授权的人员进行。

3.5 GMP文件变更控制包括：

3.5.1控制所有文件的发布、修订、替换和撤销，以确保提供和使用正确的文件。

3.5.2修订历史的使用和维护。

3.5.3在使用新修订的文件之前，必须对该文件进行培训并记录。

3.6如使用电子数据处理系统、照相技术或其他可靠方式记录数据资料，应当有所用系统的操作规程;记录的准确性应当经过核对。

3.7使用电子数据处理系统的，只有经授权的人员方可输入或更改数据，更改和删除情况应当有记录;应当使用密码或其他方式来控制系统的登录;关键数据输入后，应当由他人独立进行复核。

4. 良好文件规范

4.1所有记录的手写内容必须清晰，并用不褪色的笔书写。

4.2 GMP文件中的签名必须清晰可辨，以便可追溯到执行该步骤的人员。在适当的情况下，电子签名可以代替手写签名。

4.3记录应当保持清洁，不得撕毁和任意涂改。

4.4应遵照数据可靠性原则。

4.5在执行每个操作和/或发生需要记录的事件时都应填写记录。必须根据相应的 GMP 文件的职责对记录的内容进行检查、确认、审核和/或批准。

4.6必须管理和控制记录原件，以确保将不当使用和伪造记录的风险降低到可接受的水平。

5.数据可靠性原则

在数据的整个生命周期中，记录必须是可追溯的、清晰的、及时的（在发生时记录）、原始的和准确的（ALCOA）。

5.1可追溯的（Attributable）：应能确定执行记录任务的人。需记录谁执行了任务、谁对记录做了更正、删除、更改等。

5.2清晰的（Legible）：所有的记录都必须是清晰易读的。

5.3及时的（Contemporaneous）：应在行动、活动或决策发生时进行记录。

5.4原始的（Original）：原始记录可以描述为第一次获取的信息，无论是纸质记录还是电子记录。

5.5准确的（Accurate）：通过诸多因素的实施能确保结果和记录的准确性。

6.GMP文件的保存

6.1必须保存所有GMP文件。

6.2文件必须以安全、可靠的方式保存，并可快速检索。

6.3记录必须完整。

6.4记录必须仅供授权的用户查阅或访问。

6.5在要求的保存期内必须保证GMP文件或记录的数据的完好性和完整性。

6.6批记录的保存期限至少按照监管规范的规定执行;而其它类型的文件的保存期限，取决于文件所支持的业务活动，包括在上市许可有效期内，保留作为上市许可信息支持的原始数据（例如与验证或稳定性相关的数据）。

6.7文件的保存期限应在内部操作规程中规定。

【讨论】

良好的文件是质量管理体系的重要组成部分，是符合药品生产质量管理规范（GMP）要求的关键。GMP文件体系中的各项文件应包括充分的指导细节，以便于执行者对标准和要求有着相同的理解;同时还应提供对各種过程的充分记录，以便证明既定的标准和要求是持续被遵守的。

参考文献：

[1] 药品生产质量管理规范（2010年修订）（卫生部令第79号） 2011.1.17发布

[2] MHRA.GMP Data Integrity Definitions and Guidance for Industry.Jan，2015

[3] FDA.Data Integrity and Compliance with CGMP Guidance for Industry.Apr，2016

[4] Model of Organization， Management and Control， referred to in the Italian Legislative Decree 231/01 and subsequent amendments.