熊昕，谭若锟，陈礼娟，欧阳向东

郴州市第一人民医院新生儿科，湖南郴州 423000

BPD是早产儿常见的呼吸系统慢性疾病。近20年里BPD的发病率逐年上升，而且胎龄越小，其发生率越高。BPD是极低出生体质量儿发病和病死的主要原因［1］。研究［2］发现，BPD的发病与肺部炎症密切相关。糖皮质激素（Glucocorticoid，GC）是目前临床常用的预防和治疗BPD药物［3］。美国儿科学会于2010年对激素应用于BPD的治疗中进行了修订：临床医生在应用激素治疗BPD时应平衡其效果和可能不良反应［4］。GC治疗BPD最常见的不良反应为生长发育迟缓和骨质疏松。从理论上说，只要使用GC即可导致骨质丢失，骨密度（Bone mineral density，BMD）下降。吸入性皮质类固醇（Inhaled corticosteroid，ICS）是一种局部应用药物，可直接进入肺组织内，对BPD的发生发展产生有益的影响。且与作用于全身的GC相比，ICS类药物不良反应较轻。研究［5-6］证实，ICS对于预防和治疗BPD是有益的。但ICS治疗后的BPD患儿可出现骨量异常，且疗程长、应用剂量大的患儿骨量减少更明显。GINA方案指出，长期小剂量ICS治疗哮喘对儿童生长发育和骨骼代谢无显著影响。与安慰剂比较，长期ICS维持治疗导致的患儿生长迟缓、骨密度下降等风险未见明显升高，即使疗程长达7～11年，患儿成年后身高仍可达到正常［7］。目前临床对ICS治疗对早产儿BMD的影响，观念尚未达成一致。ICS治疗对新生儿BMD的影响仍鲜有报道。为此我们观察了布地奈德雾化吸入治疗的BPD早产儿左足跟部BMD的变化，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2017年1月－2019年7月郴州市第一人民医院新生儿科收治的胎龄≤32周的BPD早产儿222例，出生胎龄24+1～28周者59例、胎龄28+1～32周者173例。纳入标准：①胎龄≤32周、出生日龄≤1周入院；②住院期间诊断为BPD；③母亲分娩前规范足疗程使用GC（地塞米松Dexamethasone，DEX）促胎肺成熟治疗；④母亲孕期营养状况良好者；⑤患儿住院期间根据2015年加拿大《极低出生体重儿喂养指南》建议能尽快达到肠内营养者。排除标准：①先天性严重畸形，尤其是消化道畸形；②出生后并发肺出血、气胸；③住院期间静脉使用GC；④遗传代谢性疾病；⑤早产儿喂养不耐受者，需长时间静脉营养；⑥严重感染；⑦代谢性骨病；⑧母亲产期未使用或未规范使用GC促胎肺成熟治疗；⑨资料不完整。BPD诊断标准：依据2000年美国国立儿童健康和人类发育研究院讨论会制定的BPD的定义和分类。BPD定义是指出生后持续用氧≥28天的新生儿［8］。胎龄24+1～28周患儿分为治疗A组32例与对照A组17例，胎龄28+1～32周的患儿分为治疗B组97例、对照B组76例本研究经医院伦理会批准，纳入患儿家属均签知情同意书。

1.2.1 布地奈德雾化吸入治疗方法 治疗组（治疗A、B组）出生即刻采用雾化吸入布地奈德混悬液0.5 mg，2次/天，15分钟/次［9］。采用美国捷锐NebuCare集成压电式雾化器GUN-300vt，在常压给氧时，连接面罩进行雾化吸入；在无创辅助通气或机械通气时，通过三通管连接呼吸机吸气管道进行雾化吸入。患儿停止吸氧后经皮血氧饱和度维持在90～93%即停止雾化，最多不超过4周。对照组（对照A、B组）根据患儿情况进行对症治疗，不采取布地奈德雾化吸入治疗。

1.3 BPD患儿左足根部BMD检测 分别于治疗4、8、12周时采用CM-200型超声骨质测定仪（日本FURUNO公司）测量患儿左足跟部BMD（BMD4、BMD8、BMD12），结果以骨声波传导速度（speed of sound，SOS）值（m/s）表示。由经验丰富的临床医师进行检测，检测前保持患儿安静，暴露其右足跟部，将其足跟部置于两探头之间并固定，以减少误差。

1.4 统计学方法 采用SPSS18.0统计软件进行统计处理。呈正态分布的计量资料以±s表示，两组间比较采用独立样本t检验，多组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用LSD-t检验；计数资料采用%表示，比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

治疗A组BMD4、BMD8、BMD12分别为（1 663.95±11.13）、（1 670.32±11.78）、（1 678.75±11.25）m/s，与BMD4比 较，BMD8、BMD12升 高，与BMD8比 较，BMD12升高（P均＜0.05）。对照A组BMD4、BMD8、BMD12分别为（1 667.90±11.24）、（1 676.58±11.43）、（1 684.64±11.31）m/s，与BMD4比 较，BMD8、BMD12升高，与BMD8比较，BMD12升高（P均＜0.05）。同一时间内治疗A组与对照A组比较差异均无统计学意义。

治疗B组BMD4、BMD8、BMD12分别为（1 669.37±11.47）、（1 676.58±10.86）、（1 684.58±11.48）m/s，与BMD4比 较，BMD8、BMD12升 高，与BMD8比 较，BMD12升 高（P均＜0.05）。对 照B组 分 别 为（1 671.64 ± 10.56）、（1 678.64 ± 11.71）、（1 686.27±11.69）m/s，与BMD4比较，BMD8、BMD12升高，与BMD比较，BMD升高（P均＜0.05）。同一时间内治疗B组与对照B组比较差异均无统计学意义。

治疗A组布地奈德雾化吸入治疗＜2周者13例，≥2周者19例，BMD12分别为（1 672.23±11.52）、（1 669.41±10.95）m/s；治疗B组中布地奈德雾化吸入治疗＜2周者55例，≥2周者42例，BMD12分别为（1 677.88±11.79）、（1 679.36±10.74）m/s；两组治疗时长＜2周与≥2周者的BMD12比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

BMD是评价骨骼强度的一个重要指标。钙、磷是骨矿物质的重要成分，它们在骨骼沉积的越多，BMD越大。当机体钙储备不足时，为维持血钙的相对稳定，人体的自我调节机制即会动用骨钙，从而导致骨强度不足，骨量减少，BMD下降，如果骨矿物质含量持续下降，将很大程度地影响儿童最终身高，且容易发生骨质疏松、骨骼畸形及骨折等疾病。新生儿期骨营养状况可能与人体骨的整个生长发育过程有关。

近年来，人们生活水平及新生儿诊疗技术的不断提高，新生儿尤其是早产儿的出生率及存活率上升，同时也伴随着新生儿代谢性骨病的增多，因而新生儿骨骼的发育也备受儿科医务人员的重点关注。国内外学者广泛开展了对新生儿BMD及其影响因素的研究。胎龄是影响新生儿BMD的重要因素之一，这一观念国内外专家已达成共识。钙、磷是骨矿物质的重要成分，但胎儿钙、磷的储备主要在孕28周之后。VOIGT等［10］的研究显示：孕28～32周是胎儿储备钙、磷的关键时期，胎龄32周以下的早产儿骨矿物质的含量低于足月儿的25%～70%，患骨代谢性疾病的风险也增加。王涛等［11］的研究发现不同胎龄组间胫骨SOS值有差异，其中早期早产儿组胫骨SOS明显低于晚期早产儿组和足月组，晚期早产儿组胫骨SOS值低于足月组。本研究结果显示：不同胎龄组出生一周的BMD值比较，胎龄28+1～32周组高于胎龄24+1～28周组；不同胎龄组患儿雾化组与非雾化组同组间不同时间点BMD前后比较：生后12周大于生后8周、4周，生后8周大于生后4周。因此，新生儿BMD与胎龄呈正相关，胎龄越大，BMD越高，随着年龄的增长BMD升高。

BPD是早产儿较严重的并发症之一。由于全身性使用GC可导致各种近期或远期不良反应，因此，指南不推荐常规应用全身性GC预防和治疗BPD。而ICS可使药物直接进入肺内，形成局部靶向治疗，起效快，用药量少，理论上可以降低全身不良反应，是更为理想的给药模式。已有大量文献报道使用ICS治疗BPD，且以选用布地奈德雾化居多［12-13］。但布地奈德雾化吸入治疗BPD尚未纳入相关诊疗指南内，关于雾化的剂量及疗程尚未统一。多数学者认为ICS对儿童BMD的影响与剂量及使用时间有关，考虑到目前ICS治疗BPD尚无明确的安全剂量指南，本研究选用布地奈德混悬液雾化吸入治疗BPD，剂量参考目前文献建议剂量，0.5 mg/次，2次/天，至停止吸氧后患儿经皮血氧饱和度维持在90%～93%即停止雾化，但最多不超过4周。关于ICS对BMD影响的研究在儿童多见，但新生儿报道仍鲜有。

目前，GC治疗作用与不良反应并存，导致临床医生在使用GC时难以平衡其疗效及安全性，因此GC的使用一直存在争议。其最常见的不良反应为生长发育迟缓和骨质疏松。从理论上说，只要使用GC即可导致骨质丢失，BMD下降。关于ICS对儿童BMD的影响，目前多数学者的观念认为ICS对生长的影响与持续时间、剂量有关。MAAS等［14］在儿童哮喘管理计划研究中，随机对42例哮喘患儿进行布地奈德雾化吸入治疗1年，32例给予安慰剂治疗，结果显示接受布地奈德治疗的儿童平均BMD低于接受安慰剂的儿童。一项前瞻性随访研究［15］显示：学龄前的哮喘儿童常规使用ICS＞6个月与腰椎骨BMD降低有关。一项在7～9岁的儿童中吸入倍氯米松双丙酸酯400μg/d治疗7个月的研究［16］结果表明，与安慰剂相比，在治疗4个月时患儿身高并未出现降低，但7个月时身高降低。

大多数儿童的研究认为使用ICS＞6个月可能会导致BMD下降，如果患者接受足够高剂量的ISC治疗7～12个月，并伴有生长缓慢，则可能影响其成年时的身高。在一项双盲随机研究［17］中，68例患儿被随机分配到三个治疗组：第一组为中剂量布地奈德（800μg/d，持续1个月，接着400μg/d，持续5个月），随后是低剂量布地奈德（200μg/d）；第二组为相同的中剂量布地奈德治疗方案，继后使用安慰剂；第三组使用色甘酸钠。在哮喘加重时所有组均予每天两次的400μg布地奈德治疗2周。结果显示，治疗后18个月所有治疗组的骨矿物质密度均增加，但是，在研究结束时，BMD增加速度第一组小于第二组，而第二组小于第三组。可见ICS使用的疗程及剂量均与儿童BMD相关。BPD尚未纳入相关诊疗指南内，且雾化的剂量及疗程尚未统一，《糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科应用的专家共识（2014年修订版）》中关于雾化吸入治疗BPD部分提到，雾化吸入布地奈德的剂量为混悬液0.5 mg，2次/天，15分钟/次。本研究采用布地奈德中小剂量，短疗程治疗BPD，结果显示，不同胎龄雾化组与非雾化组生后不同时间点的BMD组间比较无差异；不同胎龄组不同雾化时长BMD比较无差异，本研究结果显示布地奈德雾化吸入治疗早产儿BPD对BMD无近期影响。

本研究治疗剂量比较单一，布地奈德雾化剂量不大，疗程短，仅观察布地奈德雾化吸入治疗对早产儿的近期影响，未对其远期影响进行观察，且新生儿BMD的影响因素诸多，如母亲营养、喂养方式、维生素D水平等，本研究设计时已排除一些影响消化、吸收的严重疾病，如消化道畸形、喂养不耐受、严重感染等，但尚不能完全避免这些因素对结果产生一定影响。而且研究设计仅观察了BMD一个单一指标，未考虑检测骨代谢的其他指标，且样本量不够大，为单中心研究。因此在以后的研究中可以通过动物实验设计不同剂量、更长研究时间进行对比，以及需要更大样本量、多中心的随机对照研究，完善更多检测指标，以期获得更可靠的研究结果。

综上所述，布地奈德雾化吸入治疗对BPD早产儿左足跟部BMD变化没有影响。且雾化时长＜2周与≥2周的患儿出生12周时的BMD间无差异。因此，本研究显示布地奈德雾化吸入治疗早产儿BPD对BMD无近期影响。中小剂量、短疗程布地奈德雾化吸入治疗早产儿BPD对患儿BMD无近期影响。