武雪扬，崔德芝

1 山东中医药大学，济南250013；2 山东中医药大学附属医院

糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病，是由胰岛β细胞功能失调及胰岛素抵抗引起的胰岛素分泌相对和（或）绝对不足，可以导致机体广泛的神经、血管病变。2019 年国际糖尿病联合会（IDF）发布的最新数据（第9 版）显示，2019 年全球20～79岁成年人中约有4.63 亿罹患糖尿病，占全部人口的1/11，其中2 型糖尿病（T2DM）占糖尿病患者90%以上［1］。目前临床上广泛应用的治疗T2DM 的药物主要有胰岛素、胰岛素类似物和口服降糖药［2］。由于长期皮下注射带来的不良反应，以及现有口服药物的潜在毒性和不良反应（如体质量增加、骨质流失和心血管事件风险增加），研发有效、低毒的T2DM 治疗药物对于糖尿病的控制具有重要意义。黄连素又名盐酸小檗碱，是中药黄连的主要有效成分，是一种安全有效的天然产物，具有多重药理作用。黄连素可以通过缓解胰岛素抵抗、保护胰岛β 细胞等来治疗T2DM，其机制与调节血糖、改善血脂紊乱、抗氧化应激、抗炎作用和调节肠道菌群的作用有关。黄连素口服生物利用度极低，肠道菌群可能成为其治疗T2DM 的新靶点。现就黄连素治疗T2DM 的作用机制进行综述，以期为T2DM 及其并发症的治疗提供新思路。

1 调节血糖

高血糖是T2DM 的最主要特征，也是导致T2DM患者广泛血管、神经病变的病理基础。ZHANG 等［3］证实口服黄连素（1.0 g/d，3 个月）能有效、安全地改善糖尿病和血脂异常患者的血糖、糖化血红蛋白和血脂水平。黄连素调节血糖的作用与其促胰岛素分泌、增加胰岛素敏感性、促外周组织葡萄糖吸收利用、抑制葡萄糖产生有关。

1.1 促胰岛素分泌 KO 等［4］发现，黄连素通过激活胰岛素/类胰岛素生长因子-1级联反应，促进Min6细胞的增殖以及葡萄糖刺激依赖性胰岛素分泌。SHEN 等［5］发现黄连素可以通过调控胰岛素基因Ins2 启动子，激活肝和肌肉中AMP 活化蛋白激酶（AMPK），促进胰岛β 细胞释放胰岛素。值得注意的是，黄连素促进胰岛素分泌尚存争议。在CHEN等［6］研究中，黄连素没有促进胰岛素分泌的作用。

1.2 增加胰岛素敏感性 胰岛素抵抗是周围靶组织细胞对胰岛素的敏感性降低导致葡萄糖摄取和利用障碍而产生的一系列临床表现，是T2DM 的重要发病机制之一。KO 等［4］在 3T3-L1 脂肪细胞中观察到黄连素有显著的胰岛素增敏活性，这与黄连素增强胰岛素信号通路和胰岛素受体底物-1（IRS-1）的磷酸化有关。CHEN等［6］研究表明，黄连素通过抑制3T3-L1 脂肪细胞中蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）的活性，增加了胰岛素受体（InsR）、IRS-1 和Akt 的磷酸化。黄连素通过激活蛋白激酶C（PKC）依赖性InsR启动子，来诱导InsR基因表达［7］。

1.3 促外周组织葡萄糖吸收利用 黄连素可以促进外周组织对葡萄糖的吸收。CHEN等［6］研究表明，黄连素可以增加3T3-L1 脂肪细胞和L6 肌细胞的葡萄糖摄取能力，起到降血糖作用。血液中的葡萄糖主要由葡萄糖转运体（GLUTs）转移进入细胞。其中GLUT1 在所有组织中均有表达，GLUT4 主要表达于胰岛素敏感的骨骼肌、脂肪细胞和心肌中。黄连素可以通过激活并增强GLUT1 的表达来增加3T3-L1脂肪细胞的葡萄糖转运活性，刺激细胞对葡萄糖的摄取。视黄醇结合蛋白4（RBP4）是脂肪细胞分泌的细胞因子，近年来发现其与胰岛素抵抗状态下GLUT4 的表达呈负相关，且与胰岛素抵抗及T2DM有密切关系。黄连素可以通过降低血清RBP4 水平［8］，或激活 IRS-1-PI3K-Akt-GLUT-4 通路［4］，上调组织GLUT4表达，增加3T3-L1脂肪细胞葡萄糖摄取及对胰岛素的敏感性。

黄连素还可以促进外周组织对葡萄糖的消耗利用。AMPK 信号通路的激活与抑制合成代谢、促进分解代谢有关。黄连素可以通过激活AMPK，上调线粒体解偶连蛋白2（UCP2），增加能量消耗，促进葡萄糖分解代谢［5］。

1.4 抑制肝脏葡萄糖异生 肝脏在糖脂代谢中起重要作用，黄连素主要通过调节核内转录因子来调节糖脂代谢。参与糖原和脂质合成的转录因子有多种，包括FoxO1、SREBP1、ChREBP。XIA 等［9］证明黄连素可以通过下调上述三种转录因子以及葡萄糖异生基因PEPCK和G6Pase的表达，抑制糖原合成。此外，黄连素通过直接抑制肝脏糖异生来降低血糖。肝核因子-4α（HNF-4α）可以抑制糖异生，WANG等［10］研究表明黄连素通过增加HNF-4α mRNA 的表达，来抑制糖异生并降低血糖。

2 改善血脂紊乱

肥胖是一种慢性疾病，其特征是持续的低级别炎症，并改变肠道蠕动，影响机体代谢，引起胰岛素抵抗，是T2DM 的重要致病因素［11］。黄连素的抗肥胖作用已在许多实验模型中得到证实，其在大鼠和人类中都具有降甘油三酯（TG）、胆固醇和低密度脂蛋白水平，升高高密度脂蛋白、一氧化氮浓度作用以及中等的减肥效果［12］。在一项临床研究中，肥胖受试者（白种人）口服500 mg 黄连素，每天3 次，持续12 周，平均每位受试者体质量减轻5 磅，TG 降低23%，胆固醇降低12.2%［13］。

黄连素的降脂作用主要是通过激活肝脏的AMPK 依赖性 Raf-1 信号通路［14］，以及通过激活 Jun激酶（JNK）的方式［15］，来稳定和上调低密度脂蛋白受体（LDLR）的表达。黄连素还可以干扰肠内胆固醇的胶束化、抑制肠Caco-2细胞的胆固醇摄取［16］。

3 降低炎症反应

炎症反应与胰岛素抵抗以及胰岛β细胞损伤密切相关。黄连素是改善炎症，尤其是肠道相关炎症性疾病最有效的天然产物之一［17］。黄连素的抗炎作用主要是通过调节炎症细胞因子的转录、保护肠道上皮屏障实现的［18］。

一方面，黄连素主要通过激活AMPK 以作用于其下游靶点，包括抑制核因子-κB（NF-κB）和雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路，激活红系衍生的核因子2 相关因子（Nrf2）信号通路，减少促炎细胞因子的表达来抑制炎症。JEONG等［19］研究表明黄连素可以通过活化巨噬细胞AMPK抑制促炎反应。在肥胖小鼠的脂肪组织中，黄连素显著下调多种促炎基因，如肿瘤坏死因子（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、一氧化氮合酶（Inos）和环氧合酶-2（COX-2）的表达，抑制蛋白激酶MAPKs，如p38、细胞外信号调节激酶（ERK）和Jun 激酶（JNK）的磷酸化，降低巨噬细胞中活性氧（ROS）的水平。AMPK 抑制剂消除了黄连素的抗炎作用进一步证实了上述结论。FAN 等［20］的研究显示黄连素通过阻断AMPK/mTOR 信号通路，降低了氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）诱导的炎症反应。JING 等［21］的研究显示，大鼠结肠炎模型中Nrf2信号通路被病理性抑制，而黄连素可以逆转这一趋势，提高Nrf2的表达以达到抗炎作用。

另一方面，黄连素可以逆转内毒素血症导致小鼠肠闭锁蛋白、紧密连接蛋白和肌动蛋白表达水平病理性下降，保护肠道黏膜屏障，减少内毒素入血［22-23］。体外研究表明，黄连素有改善促炎细胞因子诱导的肠上皮紧密连接损伤的能力［24］。

4 抗氧化应激反应

黄连素可以增强抗氧化防御系统且减轻氧化应激，提高细胞活力同时减少细胞内活性氧的产生和细胞凋亡［25］。其抗氧化功能可以起到保护胰岛β细胞的作用。黄连素抗氧化应激的作用，主要是通过激活AMPK，以作用于其下游靶点，包括激活SIRT1/FOXO 和 Nrf2 信号通路，阻断 mTOR/S6K 和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）信号通路来实现的；此外，激活AMPK 信号也可以直接减少活性氧的产生同时提高抗氧化酶的活性，起到抑制线粒体氧化应激的作用［26］。

5 黄连素调节肠道菌群

肠道菌群被称为“第二基因组”，受多种因素的影响，处于动态变化过程，并与多种肠外疾病相关。YAZIGIZ 等［27］发现，将肥胖小鼠的肠道菌群移植到消瘦无菌小鼠肠道后，消瘦无菌小鼠的体质量和血脂均升高，说明肠道菌群和肥胖及机体代谢紊乱间存在关系。黄连素口服生物利用度极低（参考LIU等［28］为 0.36%，参 考 CHEN 等［29］为 0.68%）。 研究［30-32］表明，口服黄连素可以引起实验动物肠道菌群数量和结构的变化，诱导肠道有害菌的细胞死亡，同时显著增加有益菌，如双歧杆菌、嗜酸乳杆菌和阿克曼菌的组成，提示肠道菌群可能是黄连素发挥多药理作用的靶点。黄连素通过调节肠道菌群，影响其代谢产物，并发挥肠道菌群对微生物—脑—肠轴、内毒素相关免疫炎症反应、肠内激素和氧化应激反应的调节作用，最终起到治疗T2DM的作用。

短链脂肪酸（SCFAs）作为微生物的代谢产物，主要包括乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐，影响肠道内环境稳定及糖脂代谢，反之，SCFAs的水平也受到共生肠道菌群比例的显著影响［33］。SCFAs（尤其是丙酸盐）可以刺激肠道L细胞，促进肠内激素［胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和内分泌调节肽（PYY）］的分泌［34］。SCFAs 也被证明是一种大脑的食欲调节剂，通过激活下丘脑弓状核（ARC）神经元，减少促食欲神经肽agouti相关肽（AgRP）的表达，可以在注射后1～2 h导致急性食物摄入减少［35］。

SCFAs还可以通过抑制内毒素相关炎症和保护肠黏膜屏障，缓解胰岛素抵抗。黄连素可以通过调节肠道菌群增加肠道中SCFA 含量，增加肠道上皮闭锁蛋白和ZO-1紧密连接蛋白的表达，下调内毒素相关基因（TLR4 和 Myd88）和促炎基因（MCP-1、TNF-α、IL-1、IL-1β、IL-6 和IFN-γ 等）的表达［36］；维护肠道上皮细胞的完整性和杯状细胞的分泌功能，增加固有层淋巴细胞（LPL）活性［37］；降低结肠PH 值，抑制有害菌生长［38］，最终起到修复肠黏膜损伤，缓解炎症反应和胰岛素抵抗的作用。

黄连素可以通过调节胆固醇代谢和胆汁酸（BAs）稳态，发挥降脂作用，缓解胰岛素抵抗。胆固醇7α-羟化酶（CYP7A1）是催化胆固醇在肝内分集的限速酶，决定BAs 池大小；甾醇27-羟化酶（CYP27A1）和氧甾醇-7α-羟化酶（CYP7B1）含量与BAs 生产量成正相关。黄连素通过调节肠道菌群，提高 CYP7A1、CYP27A1、CYP7B1 的表达与活性来增加BAs 生成。肠道菌群是胆汁盐水解酶（BSH）的来源［39］。黄连素通过调节肠道微生物抑制了BSH活性，显著增加了牛磺胆酸在肠道中的含量，由此激活肠道法氏体X 受体（FXR）信号通路，起到显著的降脂作用［40］。

6 总结与展望

糖尿病是一种需要长期治疗的慢性疾病，在治疗过程中，会出现药物耐药、不良反应和严重的伴随症状。黄连素是一种安全有效的天然产物，可以作为糖尿病长期治疗和管理的潜在选择。此外，考虑到代谢性疾病、心血管疾病和神经系统疾病之间的密切联系，黄连素有望应用于糖尿病及其并发症的预防和治疗。黄连素口服生物利用度极低，肠道菌群是其多药理作用的靶点，黄连素通过对病理条件下肠道菌群结构和数量的逆转，发挥对T2DM 及其并发症的治疗作用。肠道菌群作为一个功能复杂的虚拟的内分泌器官，其代谢作用对于体内多种化合物均具有生产和调节的能力，并有影响远端器官和系统的功能。例如，碳水化合物的肠道代谢产物SCFAs对于宿主消化系统具有广泛的调节作用。近年来提出的“微生物—肠—脑轴”概念，更提示肠道菌群通过激素、信号通路等途径实现其与中枢神经系统的相互联系。微生物—肠—脑轴功能复杂且作用广泛，目前尚未完全清楚。研究肠道菌群，明确各菌群的特殊功能，尤其是肠道菌群代谢产物的多重药理作用，不仅有助于开发黄连素对T2DM 的治疗潜力，更有助于为多系统疾病的治疗提供新思路。