王建青，赵丹，王彦，刘素彦，陈宝元，朱磊

1 天津医科大学总医院呼吸科，天津300052；2 天津医科大学肿瘤医院分子影像及核医学诊疗科

阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）是一种常见的睡眠呼吸障碍，主要表现为睡眠时打鼾伴有呼吸暂停和/或低通气，导致夜间反复发生低氧血症、高碳酸血症和睡眠结构紊乱，从而引起日间嗜睡、心脑血管并发症乃至多系统损害。由于其高致死率和对全身多器官及系统的严重危害，OSA 越来越受到重视。OSA是多种心血管疾病发病和死亡的独立危险因素，同时也严重影响心脏的电活动，诱发心律失常，其中OSA相关恶性心律失常可在短时间内引起血流动力障碍，导致患者晕厥甚至猝死，从而造成严重后果，严重影响患者的生活质量和寿命。现将OSA 相关恶性心律失常的类型、发生机制、心电图预测及持续气道正压通气治疗（CPAP）研究进展综述如下。

1 OSA相关恶性心律失常的类型

1970年，MACGREGOR 等［1］首先报告Pickwicki⁃an综合征患者发生心脏性猝死（SCD）的相对风险增加23%。1983年，GUILLEMINAULT 等［2］首次对400例OSA 大型人群进行24h动态心电图同步多导睡眠图（PSG）监测，结果发现48%的患者夜间发生心律失常，其中8例持续性室性心动过速，43例窦性停搏（2.5～13 s），31 例Ⅱ°房室传导阻滞（AVB），75 例频发性室性早搏（PVC）。1997年，国内黄席珍团队［3］首先报告，随着OSA 病情加重，心律失常发生率升高，恶性心律失常事件增多，并指出当动脉血氧饱和度（SaO2）<60%时室性异位心律的危险性增加。2000年，丁殿勋等［4］报告了3 例OSA 引起急性心肌梗死发作并激发恶性心律失常事件的患者，且抗心律失常药和电复律效果欠佳，提出OSA 可能不仅是冠心病的重要危险因子，也是诱发心肌梗死和激发恶性心律失常较为直接的因素。近年来，随着相关研究的深入，越来越多的研究支持OSA 与恶性心律失常的关系。与OSA 相关的恶性心律失常包括快速性恶性心律失常、缓慢性恶性心律失常和SCD。

1.1 快速性恶性心律失常 快速性恶性心律失常包括室性心动过速（VT）、心室颤动（VF）、复杂性室性异搏（CVE）。研究［5］发现，调整潜在的混杂因素后，OSA 患者非持续性室性心动过速（NSVT）的发生概率为无OSA 者的3.4 倍，CVE（包括NSVT、二联律、三联律或四联律）为无OSA 者的1.7倍。中重度睡眠呼吸障碍（SDB）患者CVE 和快速性心律失常（包括室性和室上性心动过速）的发生概率是无SDB者的2 倍［6］。MONAHAN 等［7］调查了2 816 例平均呼吸暂停低通气指数（AHI）为10.8 次/小时的OSA 患者，发现NSVT 与先前的呼吸事件存在直接的时间关联。尽管心律失常绝对发生率较低（1 次心律失常/4 万次呼吸事件），但呼吸事件后90 s 危险期内NSVT 的相对风险显著增加，是正常呼吸后的17.4倍。KOSHINO 等［6］对44例无结构性心脏病的VT 患者进行导管消融术后随访（13.5 ± 7.3）个月，发现OSA 患者VT 复发率显著高于无OSA 者（45%∶6%），且复发与腰围、AHI 和4%氧减指数（ODI）相关。因此即使成功导管消融后，伴OSA 患者的室性心律失常复发率仍较高。SALAMA 等［8］回顾分析了美国3年18 013 878 例住院患者，结果发现OSA 组VT 和VF 患病率均显著高于无OSA 组，OSA 是VT 的独立预测因子，但多变量回归分析后OSA 组VF 并未显著升高。也有研究［9］发现，不同程度OSA 患者NSVT的发生概率并不高，与无OSA 者相比无统计学差异，这个结果可能与各组恶性心律失常事件发生次数太少有关。

存在器质性心脏病（如冠心病、心肌病、心力衰竭等）的OSA 患者更容易发生恶性心律失常。WANG 等［10］发现，肥厚型梗阻性心肌病患者NSVT患病率随OSA 的严重程度而增加，不同OSA 组中发生NSVT 者的AHI 明显高于无NSVT 者。调整年龄、性别和体质量指数（BMI）后，AHI 仍与NSVT 相关，NSVT 是该人群SCD 和心血管死亡的危险因素。KOEHLER 等［11］的研究发现，有SDB 的慢性心力衰竭（CHF）患者NSVT 发生率明显高于无SDB 者（50%︰19%），夜间NSVT 的发生率约为白天的2 倍，且AHI 与NSVT 相关，因此CHF 和SDB 的结合更易诱发夜间恶性室性心律失常。

动物实验也支持OSA 模式间歇性低氧（IH）与恶性心律失常的关系。MORAND 等［12］调查了IH 对心肌缺血相关性室性心律失常的发展和严重程度的影响。在体内，暴露于IH 的大鼠缺血诱导的致死性心律失常的发生率是常氧大鼠的2倍，IH大鼠VF总体发生率明显高于常氧大鼠（66.7%︰33.3%）；在体外，IH 大鼠离体心脏在心肌缺血期间VF 发生率明显高于常氧大鼠（34.5%︰4.2%）。

植入式心律转复除颤器（ICD）是临床治疗恶性心律失常的一种有效方法，能有效防止院外SCD 的发生。多项研究表明ICD 放电与SDB 之间存在关联。BITTER 等［13］的研究发现，合并OSA 的CHF 患者午夜0 点至凌晨6 点发生ICD 除颤电击事件明显增多，与恶性心动过速事件增加相关。KWON 等［14］对9 项前瞻性队列研究进行系统回顾和Meta 分析，评估SDB 对CHF 患者ICD 治疗的影响，结果发现SDB 与ICD 治疗风险增加有关，他们的结论是SDB与CHF 患者的心血管死亡率增加有关，其中恶性室性心律失常可能起重要作用。RAGHURAM 等［15］的研究发现，OSA 导致室性心律失常的心电图预测因子（例如PVC、QTc 延长、QTcd、T 波改变和心率变异）和SCD 的风险明显增加，OSA 与SCD 和适当ICD治疗的持续性VT独立相关。

1.2 缓慢性恶性心律失常 OSA 可导致高度或Ⅲ°AVB、窦性停搏等缓慢性心律失常，但现有的研究多为病例报告，缺乏强的证据支持。MAENO 等［16］报告了1 例54 岁男性OSA 患者，PSG 同时进行24h 动态心电图监测显示高度AVB，心脏搏动停止长达6.4 s。YAJIMA 等［17］报告了1 例52 岁胸主动脉瘤合并重度OSA 的男性患者，24 h 动态心电图监测显示窦性停搏长达11 s 并出现AVB。2015年欧洲心脏协会指南［18］中建议心动过缓鉴别诊断时应考虑OSA，睡眠呼吸暂停和SaO2降低可能是SDB 患者发生SCD的危险因素。

1.3 SCD 睡眠呼吸暂停和SaO2降低可能是SDB患者发生SCD 的危险因素。一般人群中SCD 风险从早上6点至中午达到高峰，从午夜至凌晨6点达到低谷。而OSA 由于神经激素和电生理异常，可能增加SCD 的风险，尤其在睡眠期间。提示OSA 和SCD之间存在关联的第一项研究是由GAMI等［19］在2005年进行的，他们发现从午夜0 点至凌晨6 点，46%的OSA 患者发生SCD，明显高于无OSA 者（21%）和总人群（16%），且OSA越严重夜间SCD相对风险越高。此外，GAMI 等［20］在接受PSG 检查的10 701 名成年人长达15年随访中发现，OSA 的存在可预测SCD 发作，且SCD 风险程度可通过OSA 严重性的多个参数预测，包括AHI>20次/小时、夜间平均SaO2<93%、最低SaO2<78%，这些发现提示OSA是SCD新的危险因素。KERNS等［21］前瞻性调查了558名血液透析患者中OSA 与心血管死亡率和SCD 的相关性，结果发现合并OSA 的血液透析患者心血管死亡率和SCD 的风险增加。KOO 等［22］发现，冠状动脉搭桥术患者的睡眠呼吸暂停与主要心脑血管不良事件（包括心血管死亡率、SCD或心脏骤停复苏等）增加独立相关。

2 OSA相关恶性心律失常的发生机制

OSA 通过多种机制导致复杂性心肌损伤，关键因素为OSA 相关的自主神经系统波动，其典型特征是呼吸事件时副交感神经活动增强以及呼吸事件后交感神经活动突然增加，这导致心律失常倾向增加。OSA诱导心律失常的更直接的病理生理影响包括IH 和高碳酸血症、睡眠片段和胸内压力波动导致心房舒张。OSA可能引发心律失常的中间途径包括全身炎症反应、氧化应激、促血栓形成通路上调和血管内皮功能障碍，这些机制导致心室肥大和功能障碍，在组织和细胞水平上表现为多灶性梗死、心肌细胞肥大、细胞凋亡和炎性浸润。长期OSA 可引起心脏结构和电重构，导致高血压、心室肥大、纤维化和冠状动脉疾病，也易导致室性心律失常。

2.1 自主神经功能失衡 在频发OSA 周期中，交感神经-副交感神经兴奋性不断变化，恢复呼吸一瞬间，副交感神经兴奋为主转为交感神经兴奋为主的过程中，可使心肌异位兴奋点阈值降低，这种心律失常是引起OSA 患者猝死的主要原因。OSA 患者连续的自主神经改变可导致恶性心律失常易感性增强。呼吸暂停事件中迷走神经活动增强导致心动过缓，副交感神经系统的激活还可导致校正后的QT间期（QTc）延长和心室复极异质性增加，表现为QTc离散度增加，增加室性心律失常和SCD 的风险［8］。随后呼吸暂停结束上气道张力恢复后，继发于呼吸中枢交感神经耦合、低氧血症、高碳酸血症和正常肺反射启动交感抑制作用缺乏，引发强烈的交感神经系统反应，导致心动过速和左心室后负荷激增。重度OSA 患者不仅夜间交感神经活动增加，而且白天的交感神经活动也增加。交感神经张力增加导致心率和血压升高，常发生室性异位搏动，副交感神经兴奋转为交感神经兴奋时，迷走神经抑制恶性心律失常的保护作用减弱，室颤阈值降低，易发生恶性心律失常导致猝死。此外，局部心脏舒张反射和压力反射也可能起作用。

2.2 低氧和低氧血症 低氧血症直接刺激颈动脉体的化学感受器，促进通气和交感神经放电。此外，低氧会导致周围血管收缩，从而增加前负荷和后负荷，改变心室复极化，增加左心室心内膜单相动作电位持续时间（APD）梯度，并上调心内膜L 型钙通道（LTCC）、瞬时受体电位通道（TRPC）1和TRPC6的表达，因此慢性IH 通过交感神经激活和心室复极改变，透壁APD 梯度和心内膜钙通道表达改变，促进心肌缺血相关的致死性室性心律失常的发生和发展［12］。此外，上气道阻塞终止后再氧合可能导致活性氧簇（ROS）形成。由于微血管缺血促进钙通道活性改变，导致ROS产生与心律失常有关。

2.3 胸内压力变化 正常人吸气时胸内压通常为-8 cmH2O，而OSA 患者上气道阻塞产生的胸内负压<-30 cmH2O。OSA 由于反复的上呼吸道阻塞，导致胸内压力剧烈波动，增加右心室静脉回流和左心室后负荷，降低左心室顺应性并增加心脏跨壁压力，这足以引起心室重构。在动物实验中［23］，OSA 期间胸内压力波动会导致心室复极变化，且主要由交感神经激活引起，而中枢性睡眠呼吸暂停（CSA）则未观察到这种变化。

2.4 心肌缺血 低氧血症、心率和血压升高以及左心室后负荷增加（由于交感神经活性增强和胸内负压增加）的结合，导致心肌耗氧量增加和供氧量减少之间不平衡［20］。此外，OSA还可引起酸中毒、血管内皮功能障碍、全身炎症反应和氧化应激，这些都可能导致心肌缺血，从而增加室性心律失常和SCD 的风险。

2.5 心脏结构和电位变化 胸内负压增加、IH 和长期OSA 引起的全身性炎症反应和氧化应激上调可导致心脏结构和电重构。心室重构可能导致左右心室肥大，进而导致收缩和舒张功能障碍。反复缺血性损伤可能会促进心室纤维化。JIANG 等［24］的研究表明，OSA可以通过改变钾离子通道的正常功能，导致心肌细胞电位不稳定，从而改变心肌细胞复极，增加QT间期延长和心律失常事件，直至发生恶性心室事件。

3 OSA相关恶性心律失常的心电图预测

可用于评估心室复极的参数是QT间期、校正的QT 间期（QTc）、QT 离散度（QTd）和复极的透壁离散度，可使用体表心电图T 波顶点到终点之间的时间（TpTe 间期）来评估。TpTe/QT 和TpTe/QTc 是代表心律失常的其他心电图指标。OSA患者不仅复极受损，还存在除极异常，碎片状QRS 波（fQRS）是除极异常的标志物。研究已经证实这些参数与室性心律失常和SCD有关。

QT间期代表心室除极和复极的关系，包括折返性心动过速的易感期，被认为是心室电不稳定的标志，是发生恶性心律失常和SCD 的危险因素。QTd是心电图上最大QT 间期和最小QT 间期之间的差值，反映了心室复极化和心肌电不稳定的不均匀性。校正后的QT 离散度（QTcd）增加>60 ms 是心脏死亡的一个独立的重要危险因素。TpTe 间期测量心脏复极跨壁离散度，可通过从心内膜（最长）到心外膜细胞（最短）动作电位持续时间的梯度来解释。TpTe 间期延长导致早期后除极的易感性增加，并与VT 和SCD 风险增加有关。未经校正的TpTe 间期>100 ms的患者发生SCD 的风险增加。fQRS是结构性心脏病患者心血管死亡的预测指标，通过异质性底物和/或局部心肌内/室内传导阻滞反映心室的电活动异常。异常的冲动传导通过折返机制为室性心律失常创造了环境，导致fQRS的机制之一是心脏结构中的细胞凋亡和间质纤维化，这可能是继发于慢性缺氧、代谢异常和氧化应激的结果。

可通过心电图QT 间期、QTd、TpTe 间期、fQRS等参数来预测OSA 患者恶性心律失常的发生。SÖKMEN 等［25］的研究结果发现，在呼吸暂停阶段TpTe 间期、QT 间期、TpTe/QT、TpTe/QTc 呈增加趋势，在过度通气阶段呈下降趋势，揭示OSA 患者睡眠期间可能存在心室复极参数的改变，从而增加SCD 的风险。SCHMIDLEITNER 等［26］回 顾 性评估100 例准备接受冠状动脉搭桥术（CABG）的患者，发现其中有SDB 的患者TpTe、QTc 间期、TpTe/QT 延长。独立于已知的心律失常危险因素，SDB 与CABG 术前的心脏复极异常相关，提示SDB 可能导致CABG 术后发生恶性室性心律失常的风险增加。fQRS 是OSA 患者亚临床左室功能障碍的独立预测因子，它可以识别出可能存在明显心脏功能障碍风险的OSA 患者。ADAR 等［27］的研究发现，OSA 患者（独立于肥胖）的fQRS提示心肌电重构。

4 OSA相关恶性心律失常的CPAP治疗

CPAP 治疗缓解与呼吸暂停相关的低氧血症和睡眠结构紊乱，并消除胸内负压波动过大。CPAP在室性心律失常中可能的作用机制包括改善心肌氧输送、降低交感活动、左心室透壁压和后负荷。通过减少需氧量和增加供氧量，CPAP 可预防缺血性心脏病患者的局部缺血或改善心室复极，并减少心脏交感神经通路。在CPAP 治疗组中发现过夜尿中去甲肾上腺素水平降低支持了这一点。另一种机制可能涉及心室负荷，CPAP 可消除其短暂的机械性扩张，从而减轻电机械分离。已经证明CPAP 治疗能改善OSA 患者的心脏参数，如心率、QTd、动脉压以及每搏输出量。此外通过CPAP 治疗，不良心室重塑和异位减少以及心电图标志物得以改善［8］。

CPAP 对OSA 患者恶性心律失常的治疗效果目前还存在争议。SIMANTIRAKIS 等［28］招募了23 例中重度OSA 患者，所有患者植入能监测心律的可插入式循环记录器持续16 个月，CPAP 治疗前47%的患者夜间频繁发作>3 s 的心脏停搏和严重心动过缓<40 次/分，CPAP 治疗8 周后发作次数明显减少，此后随访6个月中未记录到发作，提示CPAP可显著降低严重缓慢性心律失常发作。BILAL 等［29］发现，重度OSA 患者的QTcd 明显高于对照组，CPAP 治疗3 个月 后QTcd 显 著降 低（从62.48 ms 降至41.42 ms）。DURSUNOGLU 等［30］发现，CPAP 治疗可显著降低无高血压的中重度OSA 患者QTcd，改善复极的异质性，从而降低心血管病发病率。ROSSI等［36］发现，停止CPAP 治疗2周时QTc、TpTec 间期长度明显增加，且停止CPAP 治疗与QTc、TpTec 间期延长有关，这可能为OSA 和心律失常乃至SCD 提供可能的机制联系。YAJIMA 等［31］发现，CPAP 治疗后R-R 间期接近正态分布，表明自主神经系统恢复平衡。JAVAHERI［32］随访29 例稳定期心衰患者，发现CPAP 治疗有效者发生各种室性心律失常减少，VT从1.1 次/小时降至0.05 次/小时，PVC 从66 次/小时降至18 次/小时，但无统计学差异。ABE 等［9］发现，CPAP 治疗可显著减少房颤、PVC、窦性心动过缓和窦性停搏的发生，但CPAP 治疗前后NSVT 和Ⅱ°/Ⅲ°AVB 无统计学差异，可能与例数太少有关。CRAIG 等［33］未发现4 周CPAP 治疗恶性心律失常的发生率显著降低，可能与治疗随访时间过短有关。RAGHURAM 等［15］的系统回顾提示，没有足够的证据表明CPAP治疗显著降低VT或VF，但间接证据表明CPAP 治疗可预防SDB 患者（特别是AHI≥20 次/小时）的室性心律失常。总体而言，CPAP 治疗的持续时间、治疗依从性、OSA的严重程度和心脏病理学是影响CPAP治疗效果的重要混杂因素。

综上所述，OSA 与恶性心律失常密切相关，OSA的长期心血管损害及存在器质性心脏病是其发生的基础。OSA 相关的恶性心律失常发生机制复杂，且可引起特殊的心电图变化，一旦突然发作，抢救成功率低，严重威胁生命安全和健康，必须加强认识、早期识别、早期干预。OSA 治疗的益处是可降低恶性心律失常并导致死亡的潜在风险。重度OSA 患者在积极治疗原发病基础上早期应用CPAP 治疗，可避免发展为恶性心律失常甚至SCD。