巴伟， 李恒进

(解放军总医院第一医学中心,北京 100853)

MF是最常见的原发皮肤T细胞淋巴瘤 (primary cutaneous T cell lymphomas, PCTCLs)，约占所有PCTCLs的60%，所有PCLs (primary cutaneous lymphomas) 50%[1-2]。MF临床进展缓慢，病理主要表现为多形性淋巴细胞亲表皮，且MF的免疫表型多变。本文对MF的免疫表型进行分析总结，并探讨其分子遗传学研究进展。

1 MF的少见免疫表型分析及鉴别诊断

大部分MF病理上表现为真表皮交界部位淋巴细胞的带状浸润，表皮大多数正常，部分病例呈银屑病样增生。浸润的细胞以小淋巴细胞为主，单个淋巴细胞亲表皮，部分病例可见细胞非典型性。对于早期MF来说，Darier巢(Pautrier微脓疡)很罕见。有价值的诊断线索包括亲表皮的淋巴细胞核稍大于真皮浅层浸润的淋巴细胞(大部分为反应性的淋巴细胞而非真正的肿瘤性T细胞)；淋巴细胞沿基底膜带呈线状排列(列兵现象)；表皮内淋巴细胞的浸润伴轻度海绵水肿；真皮乳头胶原纤维由于肿瘤性T细胞的浸润呈“钢丝球”样改变，一般没有明显的乳头水肿。

MF特征性的浸润细胞为α/β T辅助/记忆细胞表型 (βF1+、TCR-γ-、CD3+、CD4+、CD5+、CD8-、CD45Ro+、TIA-1-)[3]。肿瘤性T细胞可以伴或不伴有全T细胞抗原(CD2、CD3、CD5、CD7)的部分或全部丢失，往往具有提示意义(表1)。

表1 MF的免疫表型及鉴别诊断Tab. 1 Immunophenotype and differential diagnosis of MF

少数为细胞毒性T细胞表型(βF1+、TCR-γ-、 CD3+、 CD8+、TIA-1+、CD4-)。CD8+的MF临床皮损往往表现为色素减退，与白癜风的发病机制类似，因为在白癜风皮损中黑素细胞被CD8+的T淋巴细胞破坏。极少部分病例CD8和CD56同时表达[4]。这种混乱的免疫表型很容易与许多侵袭性的淋巴瘤相混淆，所以鉴别诊断就显得非常重要，如与原发皮肤侵袭性亲表皮CD8+细胞毒性T细胞淋巴瘤 (aggressive epidermotropic primary cutaneous T-cell lymphoma, AECTCL)、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤 (subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma, SPTCL)、D型淋巴瘤样丘疹病 (lymphomatoid papulosis D type, Lyp D)、原发皮肤肢端CD8+T细胞淋巴瘤 (primary cutaneous acral CD8+T-cell lymphoma, PCATCL)、外周T细胞淋巴瘤，非特指 (peripheral T-cell lymphoma, not otherwise specified, PTCL-NOS) 等鉴别。 AECTCL组织学上也表现CD8+T淋巴细胞亲表皮，无法与CD8+的MF鉴别，主要依靠临床表现和生物学行为与MF不同，AECTCL发生即出现斑片、斑块和肿瘤，进展迅速，几乎均发生溃疡[5-6]。SPTCL组织学上表现为CD8+肿瘤性T细胞浸润脂肪组织，围绕脂肪滤泡呈“花环”状排列，表皮通常不受累，但CD8+MF肿瘤期也可出现CD8+肿瘤性T细胞浸润至皮下脂肪层，组织学与SPTCL高度重叠；临床上表现为孤立或者多发的红色肿块或斑块，溃疡形成少见，皮损常累及四肢，尤其是下肢[1, 7]。Lyp D组织学上表现为CD8+和CD30+肿瘤性T细胞亲表皮。MF 也可表达CD30，只有在晚期发生大细胞转化时会发生[8]，且Lyp临床上表现为一种慢性、复发性、可自愈的丘疹和小结节，具有特征性；PCATCL在新的WHO-EORTC(World Health Organization-European organization for research and treatment of cancer) 分类中被列为暂定病种，其组织学特征为真皮内弥漫CD8+T细胞浸润,类似侵袭性淋巴瘤，但临床行为缓慢[9]；临床通常表现为孤立、缓慢进展的丘疹或结节，常见于耳朵，较少见的部位包括鼻子和脚。PTCL-NOS是一个排除性诊断，临床上表现为单发、局限性或者泛发性红色或紫褐色斑块或肿瘤，常发生破溃[10]；组织学上可以表现为CD8+的肿瘤性T细胞浸润表皮及真皮，与肿瘤期的CD8+MF无法区分，过去部分此类病例被命名为“突发型”MF，准确的临床病史对于诊断至关重要。

MF还可以表达γ/δ T细胞表型 (βF1-、TCR-γ+、CD3+、CD4-、CD5+、CD8+、TIA-1+)，需要与γ/δ T细胞淋巴瘤鉴别。原发皮肤γ/δ T细胞淋巴瘤是一种亲表皮性的γ/δ T淋巴细胞来源的肿瘤，组织学上与γ/δ T细胞表型MF有一定的重叠[11]。过去皮肤γ/δ T细胞淋巴瘤被归类为侵袭性MF，仅能依靠临床表现和生物学行为与罕见的伴有γ/δ T细胞表型MF区别[12]。事实上，与经典MF恰好相反，本病发病后即迅速进展，表现为播散性的斑片、斑块和肿瘤，且常形成溃疡。

MF表达CD30(βF1+、CD3+、CD4±、CD30+、CD7-、CD45Ro-、CD8-、CD56-、TIA-1-)，需要与CD30+的淋巴增殖性疾病(淋巴瘤样丘疹病和原发皮肤间变大细胞淋巴瘤)鉴别[8]。MF晚期皮损常含有很多大细胞(免疫母细胞、多形性大细胞或间变大细胞)，大细胞可以表达或者不表达CD30，该抗原的表达与患者的预后无必然联系。若大细胞CD30+，一定要结合临床排除CD30+的淋巴增殖性疾病。

MF表达B细胞的标记CD20(βF1+、CD3+、CD5+、CD20+、 CD4-、CD7-、CD45Ro-、CD8-、 CD56-、CD79a-、PAX-5-、TIA-1-)极为罕见，目前全世界仅有十余例报道[13-14]，需要与B细胞来源的淋巴瘤鉴别。CD20 是一个33～37 kDa 的跨膜蛋白，与钙的转运相关，主要表达在B细胞表面，CD20在B细胞的整个发育过程中均有表达，在B细胞发育为浆细胞的过程中丢失。CD20 在T细胞中的表达目前有两种理论：CD20+T细胞亚群发生肿瘤性转化，即皮肤中存在极少数CD20+的T细胞，这部分细胞发生肿瘤性转化形成CD20+MF；T细胞受外源性刺激活化的标志，即肿瘤性T细胞由于某种外部刺激获得性的表达CD20[14]。由于报道病例有限，CD20+MF临床意义不清。

2 分子遗传学研究进展

关于MF遗传背景的研究结果差异较大，导致这种现象的原因可能与研究方案、病例类型以及早期MF皮损肿瘤细胞数量少导致分析困难有关。早期MF无相关的可重复特异性异常改变，而晚期有较多特异性改变[15]。抑癌基因如p16和p53在MF早期(斑片期)未发生改变，但在疾病晚期(肿瘤期)发生突变，部分患者出现JUNB和JUND表达失调，而另一部分患者出现FAS突变。染色体异常见于MF大细胞转化，包括1/2、7、9、17和19号染色体异常，最常见的染色体失衡为获得染色体区Ip36、7、9q34、17q24-qter、19以及丢失染色体区2q36-qter、9p21和17p[16- 17]。一项杂合性丢失分析研究确定了与本病进展相关的特异性位点，并定位于10号染色体，而微卫星不稳定分析法无法用于阐述本病的发病机制和进展机制[18]。

只有少数研究致力于MF早期发生的遗传学事件，但结果有时互相矛盾。值得强调的是早期MF皮损的分子遗传学分析发展受阻的原因是早期皮损中肿瘤性T细胞数量少，形态学和免疫表型均与反应性淋巴细胞相似，不易识别。已检测到早期MF患者外周血中存在单克隆T细胞亚群，其中许多患者血中T细胞克隆与皮损中的不同，但有些患者却相同，对早期MF患者进行外周血TCR基因重排的分子遗传学分析对该病的诊断和预后确切价值仍不清楚[17]。

采用标准化检测技术发现T细胞受体 (T-cell receptor, TCR) 基因重排有助于MF与炎症性皮肤病鉴别。特别是同一患者，同一时期或疾病发展的不同时期检测不同部位的皮损，TCR基因重排的结果与炎症相比，MF的特异性更高。TCR基因重排常见于斑块和肿瘤期皮损，仅见于50%～60%早期(斑片)皮损[17]。但是，必须强调的是良性皮肤病可以存在单克隆性T淋巴细胞增生，且常见的炎症性皮肤病包括盘状红斑狼疮、扁平苔藓、硬化萎缩性苔藓和急性痘疮样苔藓样糠疹等，其特异性引起质疑[19]。简言之，缺乏克隆性不应该作为排除MF的标准，克隆性的存在不应被认为是确诊MF的依据。尤其是早期MF，大部分TCR基因重排结果是阴性，克隆性分析不应该作为早期MF诊断的重要工具。目前还不存在一种能够区分早期MF和炎症性皮肤疾病的测试方法。所以对临床怀疑斑片期的MF、TCR的结果要谨慎解释。

3 结语

综上所述，MF的免疫表型纷繁复杂，尤其是免疫表型特殊的病例与许多侵袭性的淋巴瘤几乎无法区分。所以到目前为止，组织病理、完整的免疫表型以及密切结合临床仍是MF正确诊断的关键，除非有新的特征性标记物出现。MF最常见的免疫表型是辅助T细胞表型，但是还有少部分MF免疫表型很特殊，很容易与侵袭性较高的淋巴瘤相混淆。尽管分子遗传学取得了一些进展，但是对于早期MF而言，敏感性依然不足。所以，对于MF的诊断来说，综合所有临床、组织病理学、免疫表型和分子数据综合分析，才是确诊的关键。