张晓蕾 郭明里 黄 茜龚云麒李 宁*陈云建*张建文杨兆祥

(1.昆药集团股份有限公司,云南 昆明 650100;2.昆明医科大学药学院,云南 昆明 650500;3.大理大学药学与化学学院,云南 大理 671000)

曲札茋苷(白皮杉醇-3′-O-β-D-吡喃葡萄糖苷) 是从我国西藏特有植物拉萨大黄Rheum lhasaense A.J.Li et P.K.Hsiao 中提取得到的活性成分[1-2],为茋苷(二苯乙烯苷)类化合物,其结构中2 个苯环之间存在1 个双键,故理论上存在顺式、反式2 种异构体(图1)。由于反式异构体在热力学上较顺式稳定,以往研究中获得的均为前者,故不考虑构型,以曲札茋苷指代反式曲札茋苷。

图1 顺式、反式曲札茋苷结构

研究表明,曲札茋苷在心脑血管[2-3]、神经系统[4]、呼吸系统[5]、消化系统[6]、肿瘤[7]等诸多重大疾病领域中有着广阔的应用前景。昆药集团股份有限公司对其进行了持续的考察,在云南丽江引种栽培了拉萨大黄[8],对其质量进行了较为系统的研究[9],建立了该药材中曲札茋苷的工业化提取纯化工艺[10],可大规模制备纯度98%以上者[11]。同时,在此基础上开发了注射用曲札茋苷,以期形成具有我国自主知识产权的天然创新药物。

杂质是药物质量研究的重要组成部分,注射用曲札茋苷中该类成分能否被全面、准确地控制直接关系到其有效性与安全性。前期发现,注射用曲札茋苷中的杂质大部分是拉萨大黄原有成分,随着工艺过程进入成品,但有少量并非来源于原药材。在工艺及贮存过程中,经强烈日光照射后的原料药、中间体、制剂中反式曲札茋苷含有量明显降低,杂质谱也发生较大的变化。……