耿洪娇，谢雁鸣

（中国中医科学院中医临床基础医学研究所 北京 100700）

新型冠状病毒肺炎（Corona Virus Disease 2019，COVID-19）简称“新冠肺炎”，是以乏力、发热、干咳为主要表现的传染性肺炎[1]。自疫情爆发以来，在缺乏特效对抗新型冠状病毒（Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）药物的情况下，中医药治疗发挥了重大作用。由中医接管的武汉江夏方舱医院收治的564例新冠肺炎患者通过采用纯中医治疗，实现了零转重、零复阳的良好效果，体现了中医药治疗在阻断新冠肺炎病情进展、缩短病程、提高临床疗效、减少出院患者核检复阳等方面的强大优势[2-3]。

而截止目前，随着出院患者人数的增加，出院患者恢复期调护成为一个重要的问题，为做好新冠肺炎患者出院后的康复指导，《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（第7 版）》（简称“《诊疗方案》”）中针对新冠肺炎患者恢复期的临床证候特点拟定了以肺脾气虚证和气阴两虚证为主的中药处方[4]。本文将针对恢复期或出院患者的临床特点探讨中医药在免疫调节的作用，说明中医药在新冠肺炎患者恢复期对机体修复的作用优势，以期为中西医结合的临床应用与基础研究提供参考。

1 新冠肺炎的现代医学认识现状

SARS-CoV-2 是一种类似于SARS 冠状病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARSCoV）且同属于β属冠状病毒的RNA 病毒，该病毒通过刺突蛋白（S 蛋白）作用于人体细胞表面的血管紧张素转换酶II（Angiotension converting enzyme 2，ACE2），以感染人体的呼吸道粘膜上皮细胞[5]。病毒感染人体后，人体的固有免疫机制首先启动，被感染的宿主细胞产生少量细胞因子（IFN-α/β、IL-1β等），NK 细胞受到细胞因子刺激分泌干扰素γ（Interferon-γ，INF-γ），巨噬细胞被INF-γ激活，释放大量细胞因子（TNF-α、IL-12 等）进一步活化NK 细胞。同时，固有免疫提取抗原激活人体获得性免疫，T 细胞、B 细胞发挥免疫作用[6]。临床研究显示，SARS-CoV-2感染者多存在白细胞正常或减少，淋巴细胞计数显著降低；重症患者可见中性粒细胞计数稍高或正常、而淋巴细胞数量继续减少。炎症因子方面，表现为肿瘤坏死因子-α（Tumor necrosis factor alpha，TNF-α）、白 细 胞 介 素 -6（Interleukin 6，IL-6）、白细胞介素-10（Interleukin 10 IL-10）等增加，重症患者则出现粒细胞集落刺激因子（Granulocyte colony stimulating factor，GCSF）、白细胞介 素 -2（Interleukin 2，IL-2）、白 细 胞 介 素 -7（Interleukin 7，IL-7）、巨噬细胞炎性蛋白（Macrophage inflammatory protein 1α，MIP-1α）、10kd 干扰素诱导蛋白（interferon inducible protein 10，IP-10）、单核细胞趋化蛋白（Monocyte chemoattractant protein 1，MCP-1）、IL-10、TNF-α增多等，表现为一系列的免疫应答失调[7-10]，此外还出现肺脏、脾脏、肺门淋巴结、骨髓、心脏、肝胆及肾脏等多脏器或组织损伤表现。

目前对于该病的现代医学治疗主要以一般支持治疗、抗炎抗病毒、免疫支持治疗为主。经COVID-19患者出院时状态评估专家问卷分析，出院时部分患者仍存在精力不足、焦虑抑郁、眠差等症状，血象化验及免疫功能尚未完全恢复、影像学呈现部分纤维索条未完全吸收等情况[11]。

2 中医的邪正盛衰理论对新冠肺炎的认识

中医的邪正盛衰思想首先在《黄帝内经》中提出，该理论认为人体疾病的盛衰转归取决于人体正气与邪气的盛衰，即“邪之所凑，其气必虚”（《素问·评热病论》）。认为治病防病要以提高人体的“正气”为首要，“正气存内，邪不可干”（《素问·刺法论》）。因此，扶助“正气”是中医防病治病的基本原则。

新冠肺炎这一传染病属于中医的“疫”病范畴，结合《诊疗方案》中医部分及各地中医专家对该病病机的认识，此次疫病病位以肺、脾为主，致病邪气多为湿毒之邪，根据病情进展或夹热夹寒。由于湿邪的致病特性，易阻滞气机，形成脾困肺闭，影响气机升降，郁而化热，或热传阳明，郁热腑实，形成湿毒热郁；或邪热逆传心包，阻闭清窍，热深厥深。恢复期邪气渐去，湿为阴邪，易伤阳气；热邪也易耗气伤津，最终形成以肺脾气虚、气阴两虚为主的虚证[4,12]。因此，对于恢复期及出院患者应予以扶正为主，兼以祛邪的治疗原则，主以恢复人体“正气”，提高机体抗病能力。

3 中医药对机体免疫调节的作用

3.1 增强黏膜免疫防线

目前研究证明，SARS-CoV-2 与SARS-CoV 一样，均通过受体ACE2 进入黏膜受体细胞，ACE2 不仅存在于人体呼吸道黏膜上皮细胞，在人体食道、回肠、结肠等多个器官表面均存在表达，提示除肺脏以外的这些器官也存在病毒侵袭的风险[13]。恢复期或出院患者的免疫机能处于恢复阶段，仍不能排除再次感染的可能，因此通过影响黏膜上皮细胞的病毒作用靶点，减弱SARS-CoV-2 S 蛋白与ACE2 的结合力或通过影响其复合物的结构稳定性，可能成为抑制病毒感染人体的方式[14]。中成药的多靶点机制，在第1 道黏膜免疫防线中发挥重要作用。如，金花清感颗粒（金银花、浙贝母、黄芩、牛蒡子、青蒿等）以其疏风宣肺，清热解毒的功效，可适于恢复期兼有肺部余热未清的患者。药理研究提示，金花清感颗粒所含的多种成分通过多靶点作用，可以结合ACE2 和SARS-CoV-2 用于复制RNA 的3CL 水解酶，从而起到防治COVID-19 的作用[14]。玉屏风散作为补气固表名方，在扶助正气预防外邪方面具有重要的作用，适于恢复期兼有卫表不固患者。药理研究提示，该方中的活性化合物可通过多条信号通路抑制ACE2 与SARS-CoV-2 蛋白结合，达到预防COVID-19 的作用[15]。人参败毒散为治疗疫病名方，该方扶正与祛邪兼顾，在治疗COVID-19 方面，该方含有多种活性成分，可通过40 个作用靶点与SARS-CoV-2 的受体ACE2 共同表达，实现多途径预防治疗COVID-19[16]。生血宝合剂为临床常用的益气养血、补益肝肾口服制剂，研究显示，生血宝合剂在调节炎症及增强免疫功能方面均具有重要作用。尤其是该药的组方药物女贞子所含的女贞子果苷D 等有效成分可以通与ACE2 对接实现干预病毒入侵的作用，适于恢复期调养患者或伴贫血患者[17]。可见，中医药通过多靶点直接作用于人体黏膜表面的病毒受体，抑制病毒感染，实现防病治病的作用，从而体现中医药扶正祛邪的作用机制。

3.2 调节免疫机制

基于既往对SARS-CoV 的研究结果，SARS-CoV侵袭人体免疫系统后，会导致淋巴结萎缩，淋巴细胞数量减少，甚至出现异型性的活化淋巴细胞[18,19]。而关于SARS-CoV-2 研究表明，新型冠状病毒可侵袭患者的淋巴结和脾等免疫器官，并能使更多淋巴细胞感染[20]，使 T 细胞和 B 细胞计数明显减少[21]。李泉[22]等通过分析恢复期病毒核酸检测复阳的患者与阴性患者淋巴细胞亚群及形态学特征发现，核检复阳组较阴性组的淋巴细胞亚群L 及NK 细胞、CD8+T 淋巴细胞均明显减少，分析原因可能固有免疫阶段NK 细胞被大量杀伤所致，而CD8+T 淋巴细胞明显减少可能是获得性免疫阶段不能有效消灭病毒所致。针对恢复期或出院患者免疫机能受挫尚未恢复，中医辨证正气不足的特点，《诊疗方案（第7 版）》提出了以香砂六君子加减而成的肺脾气虚证处方：包括黄芪、党参、白术、茯苓、陈皮、藿香、砂仁、甘草；以沙参麦冬汤、生脉饮、竹叶石膏汤三方化裁而来气阴两虚证处方：包括南、北沙参、五味子、芦根、丹参、半夏、麦冬、西洋参、生石膏、淡竹叶、桑叶、甘草[4]。基于目前中药药理研究，以上两个处方所含的药物在免疫调节及抗炎抗病毒的免疫调节方面均具有不同作用。如，研究显示，黄芪具有改善网状内皮系统吞噬功能，提升白细胞及多核细胞数量，提高巨噬细胞百分比和吞噬指数的作用；黄芪所含的黄芪多糖、黄芪皂苷还可促进效应B 细胞再生分化并合成抗体，实现增强获得性免疫的作用[23]。党参[24]其所含的党参多糖可以增加小鼠的巨噬细胞释放肿瘤坏死因子（TNF-α）和白细胞介素-6（IL-6），以抑制病毒蛋白合成，刺激 T 细胞、B 细胞增殖及抗体分泌。此外研究显示，高浓度党参具有为促进体外培育的人体淋巴细胞分裂的作用，而低浓度则表现为抑制的双向调节作用[25]。白术含有的白术内酯、白术多糖能有效促进小鼠淋巴细胞增殖，并且随着药物浓度的升高对转化生长因子-β1（TGF-β1）、IL-2 的促分泌作用越强，对细胞因子IL-4、IL-10、IL-12 的促分泌作用越小[26]。茯苓[27]所含的茯苓多糖可提高小鼠NK 细胞和巨噬细胞活性及血清TNF-α的含量，起到增强免疫的作用。南沙参是补阴类中药，具有养阴清肺、益胃生津等功效。药理研究显示，南沙参可以提高小鼠的固有免疫和获得性免疫，实现免疫平衡的调节作用[28]。同样具有养阴益肺功效的北沙参，其所含多糖类物质可以增强小鼠脾脏NK 细胞杀伤力，提高T 淋巴细胞的转化能力及血清抗体IgG、IgM 含量[29]。麦冬中的川麦冬多糖可提高免疫力低下的小鼠的白细胞、红细胞数目及胸腺质量，麦冬总皂苷还可调节人体巨噬细胞吞噬能力[30-31]。西洋参中的西洋参茎叶总皂苷能够增强巨噬细胞的活性及其吞噬能力，西洋参根粗多糖还可改善免疫力低下小鼠的白细胞减少及免疫器官重量减少的作用，提示西洋参对获得性免疫及固有免疫均有增强作用[32]。五味子中的多糖成分能也能促进小鼠的胸腺发育，提高巨噬细胞吞噬能力，并能提升人体细胞因子及免疫球蛋白水平，增强免疫能力[33]。芦根多糖对小鼠的免疫器官、细胞免疫、体液免疫活性、NK 细胞、单核-巨噬细胞的活性等免疫功能均具有不同程度的促进作用[34]。丹参的多糖成分不仅能促进抗炎因子白细胞介素（IL-2、IL-4、IL-10）分泌，又能抑制促炎因子（IL-6、TNF）分泌，增强NK 细胞及T 淋巴细胞杀伤力等，实现免疫调节作用[35]。

除免疫调节作用外，其中的部分中药还发挥着抗炎抑菌、抗病毒的作用。如，药理研究表明，陈皮中的川陈皮素可以通过抑制细菌蛋白合成导致细菌固缩死亡，发挥一定的抑菌抗炎作用[36]。桑叶水提取物可以降低白细胞介素1β（IL-1β）的释放，减弱一氧化氮（NO）和前列腺素-2（PGE2）的产生，降低C 反应蛋白水平，实现其抗炎作用[37]。半夏提取物中的半夏苷对细菌及真菌均具有一定抑制作用，且半夏提取物可能通过促进糖皮质激素释放与抑制激素消除等原因对炎症早期、增殖期以及变态反应性炎症存在抗炎作用[38]。广藿香所含的广藿香酮、广藿香醇对多种细菌、真菌具有不同程度抑菌作用，并且通过抗病毒试验得出，对柯萨奇病毒、甲型流感病毒、A 型流感病毒等均有较好的抗病毒效果[39]。砂仁通过所含的砂仁挥发油对部分细菌、真菌具有抑制作用，并通过多成分共同起效发挥抗炎机制[40]。此外，淡竹叶的醇提取物及黄酮苷成分对细菌或真菌也具有一定的抑制作用[41]。甘草中所含的甘草多糖不仅具有一定的免疫调节作用，其所含的甘草皂苷类、甘草黄铜类均能不同程度发挥抗炎抑菌、抗病毒作用[42]。可见，从肺脾气虚证和气阴两虚证处方的组成药味的有效成分分析，补益类中药多表现以免疫修复为主的作用机制，其他中药则侧重于发挥抗炎抑菌、抗病毒作用。

此外，临床研究显示，中医药复方的应用也体现了较好的免疫调节优势。如，杨忠杰等[43]对13 例普通型新冠肺炎患者进行治疗前后的自身对照，患者入院时多数存在中性粒细胞、白细胞总数、淋巴细胞绝对值及百分比、C反应蛋白的异常，在西药联合中药复方芪桂苓合剂治疗后，出院时不仅症状均有改善，免疫指标也均恢复正常。可见，中医药对于机体固有免疫及获得性免疫方面均具有一定调节作用，在提高受损免疫器官功能，改善免疫细胞、免疫活性物质数量及功能失衡状态等，实现抗病毒、调节免疫失衡的作用。

3.3 修复组织损伤

由于SARS-CoV-2 感染造成的免疫功能紊乱及炎症反应等因素，大量炎性细胞浸润导致肺泡炎症反应，进而引起肺纤维化，造成肺脏损伤[44]。部分新冠肺炎患者核酸检测转为阴性或出院后仍会伴有肺纤维化的后遗症。边亚倩等[45]选择影响肺纤维化形成的成纤维生长因子受体（Fibroblast growth factor receptor，FGFR）和血管内皮生长因子受体（Vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）为研究靶点，在 9 个抗疫处方中筛选出党参、玉竹、芦根、柴胡、黄芩、南沙参、半夏、薏白芍、桑叶、黄芪、人参、西洋参、玄参、苡仁、陈皮、白扁豆、当归、丹参18 味具有抗肺纤维化作用的中药，得出其中以《诊疗方案（第7 版）》恢复期的气阴两虚处方和补中益气汤方所含中药数目最多。彭艳芳[46]运用以芪归方（黄芪、当归）为代表的益气活血法联合西药常规治疗特发性肺纤维化患者，治疗12周后中西药联合应用组较单纯西药治疗组在症状改善、活动耐力、炎症因子水平等方面均优于单纯西药组；动物实验研究显示，该方可明显改善大鼠肺泡纤维增生灶，减少肺实质破坏。生脉散是用于气阴两虚证的常用方，大量临床及药理研究显示，生脉散能修复炎症反应导致的血管内皮损伤，该方所含人参、麦冬、五味子有效成分可通过减轻炎症反应、抗氧化、抑制纤维化形成等途径，发挥治疗肺纤维化的作用[47]。综上可见，中医药对于新冠肺炎患者的组织及脏器损伤修复方面也具有一定作用，体现中医药益气扶正、培土生金作用，对于新冠肺炎患者脏器损伤方面的作用仍有待进一步挖掘。

4 结语

新冠肺炎属于自限性疾病，无论发病与否、病情进展快慢及康复快慢主要依靠人体自身免疫能力。据目前数据统计，感染新冠肺炎死亡的患者多为老年人，机体抗病能力差，伴基础病者死亡风险高，青年患者由于抗病能力强，死亡率相对较低[9]。因此，免疫功能的强弱是影响新冠肺炎患者转归的决定性因素。中医药的免疫调节、抗炎抗病毒、修复组织损伤等方面的作用是中医药扶正祛邪、调和阴阳的体现。中医药复方的多种有效成分共同作用通过多靶点、多环节调节机制，对出院及恢复期患者进行免疫机能改善及组织损伤修复，在患者恢复期的治疗中具有重要作用。本文主要从理论方面阐述了中医药对新冠肺炎恢复期及出院患者免疫调节方面的作用优势，以期为进一步的临床研究提供依据。