朱晨，潘妍妍，张莉，张凤腾

（齐鲁医药学院临床医学院，山东 淄博 255000 ）

0 引言

过去十几年，随着肿瘤免疫学及生物学的不断探索，人们意识到肿瘤的发生发展不仅取决于肿瘤细胞自身，还与其周围环境密切相关，肿瘤细胞所处的这个环境就叫肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）[1]。肿瘤微环境由肿瘤细胞、肿瘤相关基质细胞（成纤维细胞、巨噬细胞、脂肪细胞等）及细胞外基质(extracellular matrix，ECM)等构成，具有低氧、高酸、间质压高、产生多种蛋白水解酶、生长因子、趋化因子等生物学特征[2]。在肿瘤发生发展过程中，肿瘤微环境不断重构进化，是促进肿瘤生长、转移、耐药及免疫逃逸的重要原因。近年来，研究发现中医药可整体调控、多靶点干预肿瘤微环境从而达到防治肿瘤的目的，现将其作用机制与优势整理如下。

1 中医药调节肿瘤微环境的作用机制

1.1 抑制肿瘤相关结构稳定微环境

肿瘤相关成纤维细胞（CAFs)是肿瘤组织中分离活化的成纤维细胞，是除肿瘤细胞外数量最多的细胞，也是微环境中最主要宿主细胞之一。它们是唯一一种可以在腐败生物体中存活的细胞，可承受相比其他细胞数倍压力，被称为“人体内蟑螂”[3]。有研究通过建立BALB/c小鼠的乳腺癌转移模型，经体内外实验证明载药脂质体ADLs（青蒿琥酯和二氢青蒿素制备而成）可以有效减少CAF所分泌的TGF-β的数量，抑制乳腺癌细胞的转移[4]。还有研究证明当归多糖[5]可抑制与肺癌LLC细胞共培养CAFs细胞的标志性蛋白分子的表达量，有助于将机体的内环境和干细胞生存的微环境保持在一个相对的“稳态”阶段。

此外，肿瘤血管生成是肿瘤发生转移重要因素之一，血小板源性生长因子（PDGF）、表皮细胞生长因子（EGF）、血管内皮生长因子（VEGF）等多种促血管生成因子均可通过不同机制诱导血管新生，为肿瘤生长转移提供充足的物质基础[6]。王子卿等[7]研究Lewis肺癌小鼠免疫功能及肿瘤血管生成在二陈汤加沙参、麦冬干预下的影响，结果显示中药汤剂可抑制肿瘤血管新生，同时提高Lewis肺癌小鼠的免疫功能。

1.2 调控自噬及提高免疫改善微环境

细胞自噬(autophagy)在肿瘤治疗过程中也具有双向性[8]：一方面，机体正常细胞通过自噬功能清除癌前病变体，有效促进肿瘤细胞的凋亡，起到抗肿瘤、保护机体的作用；另一方面，细胞自噬会提高肿瘤细胞对于放化疗药物（顺铂、卡铂等）的耐药性[9]。吴坚或张瑞娟等[10-11]建立BALB/c裸鼠的胃肿瘤模型，使用健脾养正消癥方或胃肠清组方高、中、低剂量组干预，实验证明高、低剂量均出现LC3、Beclin1明显的表达上调，胃癌细胞增殖率的降低，皆可证明健脾扶正法抗肿瘤可增强细胞自噬。

肿瘤微环境中最主要的生物学特征即免疫抑制，肿瘤细胞可以利用免疫系统的自身负反馈调节形成免疫抑制网络，介导免疫逃逸[12]。肿瘤相关性巨噬细胞（TAM)是肿瘤免疫微环境的重要组成部分，存在于肿瘤微环境中的TAM的表型更倾向于M2型巨噬细胞，其可通过刺激肿瘤细胞增殖、抑制肿瘤免疫微环境、促进基质重塑以及肿瘤血管和淋巴管形成等多个环节，促进肿瘤的侵袭和转移[13]。中药可通过抑制TAM的M2型，调控肿瘤免疫抑制微环境从而发挥其抗肿瘤作用。徐雪莲等[14]研究解毒方联合化疗可减少M2型巨噬细胞的含量，从而降低血清中M2型巨噬细胞以及转移淋巴结及脾脏中免疫抑制细胞（CD11b+F4/80+巨噬细胞）的含量，重塑机体免疫功能。

1.3 纠正低氧及酸性改善微环境

肿瘤微环境不仅为肿瘤生长提供相应的能量支持，同时调控肿瘤相关信号通路，促进肿瘤细胞的生长、侵袭、转移及复发[15]。正常细胞将葡萄糖转化为丙酮酸，然后进入三羧酸循环，进行氧化磷酸化，然而Warburg观察到[16]，肿瘤细胞糖酵解产生代谢废物乳酸，使肿瘤微环境具有低葡萄糖、低氧和低酸碱度的特点。低氧环境有利于肿瘤血管生成，也有助于通过提高缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）进一步诱导糖酵解[17]。酸性肿瘤微环境诱导肿瘤恶性表型，用酸性培养基处理小鼠黑色素瘤细胞可以增加黑色素瘤细胞的肺部转移[18]。研究证明[19]，活血化瘀类中药，如水蛭、丹参及其有效成分丹参素、川芎及其主要成分川芎嗪、红花及其提取物红花多糖与红花黄色素A等可在一定程度上降低血液黏稠度，使肿瘤细胞缺氧微环境得到纠正同时改善机体的微循环。部分具有健脾益气功效的中药[20]，如人参、西洋参提取物人参皂苷Rg2、Rg3，黄芪的活性成分黄芪多糖、芒柄花素等，及参苓白术散、加味四君子汤黄芪建中汤等均可下调或抑制 HIFs、缺氧相关蛋白、VEGF等的表达，从而改善低氧微环境抑制肿瘤的生长侵袭及转移。另外有研究证明[21-22]，生半夏、生南星的乙醇提取物可缩小细胞内外pH值梯度，一定程度上改善肿瘤微环境的酸中毒现象。

2 中医药调控肿瘤微环境的主要优势

中医药具备多成分、多效应的特点，可多途径、多环节、多靶点作用于肿瘤微环境。联合放化疗、免疫治疗及基因靶向治疗等现代医学手段，具有增效减毒、抑制复发转移及逆转耐药等突出优势。绝大多数恶性肿瘤死亡的主要原因：一方面，由于抗肿瘤药物的毒副反应和耐药，疗效差；另一方面，肿瘤的局部侵袭及远处转移，确诊时已经失去手术机会。目前针对肿瘤转移复发及耐药，现代医学尚缺乏确切有效的治疗手段，而中医药通过调控肿瘤微环境可降低抗肿瘤药物的毒副反应，增强肿瘤细胞对其敏感性，从而在减毒增效、防发转移、逆转耐药等方面发挥其独到的优势。诸多研究均已证实中医药能有效改善肿瘤微环境，抑制肿瘤发生发展。通过长期的临床实践与实验研究，我们逐渐认识到：肿瘤微环境在中医药介入后，可使患者减轻手术、放化疗的副作用，提高免疫力，抗肿瘤复发转移，逆转多药耐药，缓解各种症状以及改善生活质量。

3 总结与展望

肿瘤发生发展不仅取决肿瘤细胞自身，还与肿瘤细胞周围的微环境息息相关。汤钊猷院士[23]曾说：“肿瘤细胞是由正常细胞变异而来的，不是外来之敌入侵，需要的是‘慢慢改造’而不是‘完全的消灭’。”这里的‘改造’即是调节肿瘤微环境。中医药在整体观的指导下进行个体化辨证论治，本着“治病必求于本”的原则，结合肿瘤多种病理因素，利用“病、症、证”运用不同的治法，多靶点、多途径“改造”肿瘤所处的内外环境，使患者达到“带瘤生存”的理想状态。中医药与现代手术、放化疗、分子靶向及免疫治疗联合应用可发挥抗肿瘤复发转移以及减毒增效、逆转耐药的效应。除此之外，以肿瘤微环境为靶向目标治疗，可以为中医向精准医学转化提供良好的契机。

随着中医的逐步发展，利用中医药调控肿瘤微环境的有效性已逐步得到学者专家的认可，并开展大量的实验和临床研究。但目前部分中药调控肿瘤微环境的方案混乱，用法用量不明，甚至相应的科学研究完全摒弃中医理论的指导，缺乏中医思维，从属于西医。中医药治疗肿瘤以及调控肿瘤微环境应在循证医学、综合治疗、个体治疗这三大原则基础上从现代医学的薄弱点入手，从肿瘤各阶段中医治则、治法研究着手，真正做到中西医的有机结合，形成符合中医理念、规范化、可持续优化的治疗方案。