游奕菲 齐建国

（1.四川大学生命学院，成都 610065；2.四川大学华西基础医学与法医学院，成都 610041）

一百年前，小胶质细胞在争议中被发现[1]，此后七十年一直处于湮没无闻的状态，近年来，小胶质细胞的生物学特性与功能，小胶质细胞在神经免疫领域的作用引起广泛重视。

小胶质细胞（Microglia）属于组织定居巨噬细胞，占成人神经胶质细胞总数的5%～10%，主要依赖局部的自我更新，较少依靠循环系统单核细胞的补给[2]。关于小胶质细胞的来源，是饶有兴趣的研究课题。小胶质细胞最初被认为是来源于神经外胚层，后来普遍接受它产生于中胚层，与巨噬细胞一样由骨髓造血细胞分化而来。2010年Ginhoux等[3]应用细胞谱系分析揭示小胶质细胞来自于卵黄囊巨噬细胞，在发育的特定时期（小鼠E7.5天）进入中胚层。最新的研究表明小胶质细胞并非单一来源，不同谱系的细胞系在发育的 不同阶段循相应的路径，进入大脑的特定区域， 有的源于原始巨噬细胞（primitive macrophage），有的源于骨髓红细胞系祖细胞（erythromyeloid progenitor）。小胶质细胞通常被视为单一细胞群体，近来研究表明小胶质细胞在来源、分布、发育阶段，以及在生理功能和疾病发生等方面都具有显著的异质性[4]。

小胶质细胞来源和分布的多样性，是与其功能相一致的。小胶质细胞既具有发生学的内在特征，同时又随所处的环境做出适应性改变，以更好地匹配其功能需要，其生物学属性是由其来源与所处的环境（Nature vs Nurture）共同决定。小胶质细胞不仅发挥吞噬作用和介导炎症反应，清除病理性物质，并可对神经发生、突触修剪等进行精细的调节，与神经回路的形成密切相关，深深地介入学习与记忆、认知与行为[5]。小胶质细胞在中枢不只是一个被动的防御者，更是大脑高级活动的主动参与者，本文就小胶质细胞多样的“非免疫”功能进行综述。

1 小胶质细胞与其它神经细胞的相互作用

小胶质细胞在中枢动态地与其它细胞相互联系。静息状态小胶质细胞的胞体具有高度的能动性，在不移动胞体的情况下，通过突起的伸缩连续和快速监测其它神经细胞[6]。小胶质细胞伸出的突起主要与活动神经元相接触，而较少关注非活动神经元，当小胶质细胞接触活动神经元时，通过防止神经元过度活跃或过度兴奋，从而维持神经元的正常活动[7]。不仅小胶质细胞可以调节其它神经细胞的功能，其表型和生理活动也受到其它神经细胞的影响。

小胶质细胞的吞噬活性，不但可以识别和清除进入中枢的病原物，也通过吞噬凋亡细胞、未成熟神经元、损伤的细胞和突触碎片，不正常折叠的蛋白质如Aβ等病理产物。小胶质细胞借助吞噬作用清理微环境对于维护神经元正常生理功能是至关重要的[8]。

小胶质细胞是中枢细胞因子的重要来源。在生理调节下，小胶质细胞分泌少量细胞因子以维持与神经元的正常对话；在病理刺激下，小胶质细胞可大量产生细胞因子以发挥免疫防御作用[9]。因诱导条件不同，小胶质细胞可呈现M1或M2表型，也分别称为经典激活或替代激活表型，相应地释放促炎症或抗炎症细胞因子，导致不同的中枢效应[10]。

除通过清理环境、释放介质的间接方式外，小胶质细胞还可通过直接接触与神经元相互作用，CX3CL1/CX3CR、CD200/CD200R、CD47/CD172a是介导神经元与小胶质细胞的相互作用的主要信号分子，由膜分子介导的小胶质细胞与神经元的直接接触，保障细胞之间更准确、有效和及时的通讯[11]，这种作用方式在递质传递、能量代谢、突触修剪、对凋亡细胞的吞噬以及神经发生等方面发挥重要的作用。如CX3CL1是CX3C亚家族中的唯一成员，在中枢仅在部分神经元以及神经前体细胞表达，CX3CR1是7次跨膜的G蛋白偶联受体，在中枢只由小胶质细胞表达。CX3CR1是CX3CL1的独一受体，而CX3CL1也是CX3CR1的独一配体，这种“一对一”的对应在进化上赋予神经元（前体细胞）与小胶质细胞的特殊联系，也提供了精准的调节靶点。CD200是表达在神经元膜表面的免疫球蛋白成员，可与小胶质细胞的CD200R相互作用，神经元通过该途径抑制小胶质细胞的炎症激活，CD200/CD200R对话机制具有神经保护和促神经发生的作用[12]。

小胶质细胞和神经元之间存在胞外囊泡介导的通讯方式，一方面神经元以微泡或外泌体的形式诱导小胶质细胞的神经保护表型[13]，另一方面小胶质细胞也可通过囊泡（外泌体）影响神经元的功能[14]。最近研究揭示小胶质细胞与神经元胞体之间还可能形成间隙连接（gap junction），囊泡运输或胞体链接可实现胞内物质交换[15]。总之，小胶质细胞与其它神经细胞之间的多种作用可方式服务于中枢复杂的功能需要。

2 小胶质细胞的“非免疫”功能

小胶质细胞来自于胚胎中的卵黄囊巨噬细胞，并非由骨髓源造血细胞产生，在发生学上早于外周免疫细胞的分化，提示小胶质细胞在功能上不只是扮演“免疫细胞的角色”[16]。小胶质细胞不仅寓居于中枢的防御者，它更是大脑发育和功能实施的建设者和参与者，介入神经发生、血管形成、突触修剪，保障神经环路建立和信息传输，是维持正常脑功能的基础[8,17]。

2.1 吞噬清除

小胶质细胞能表达多种模式识别受体（包括Toll-like受体、“清道夫”受体等），当病原微生物进入、遭受伤害性刺激，以及炎症或神经退行性改变，病原相关模式分子和损伤相关模式分子诱导静息态的小胶质细胞活化，胞体由细小高度分枝的“蟹状”，转变为胞体肥大、突起缩短、圆形或杆状的“阿米巴状”。活化的小胶质细胞具有吞噬功能并分泌炎症细胞因子，启动免疫应答并恢复中枢稳态[18]。若小胶质细胞持续过度活化，大量的炎症物质可引起神经毒性作用或退行性改变。

2.2 突触修剪

神经元通过突触相互连接并形成功能性神经网络，是信息传递的关键组件，小胶质细胞在雕塑神经环路和调节神经突触可塑性方面扮演着重要角色。资料显示C1q/CR3、CX3CL1/CX3CR1、CD47/SIRPα等在神经突触方面发挥重要作用，C1q、CX3CL1、CD47定位并标记突触，小胶质细胞通过CR3、CX3CR1、SIRPα识别相应配体，修剪或免于修剪突触，介导神经突触的重塑[17]。在大脑发育过程中，小胶质细胞会主动清除不必要的神经网络，有助于塑造大脑有效工作的神经环路，这是学习和记忆的基础[19]。在病理条件下，小胶质细胞的过度激活和异常的吞噬活性，不利于正常神经环路的形成，可对行为产生负面影响[20]。同时，小胶质细胞通过突起动态监测突触的变化并调节神经递质的释放和传送，影响兴奋性或抑制性信息的传递，于是有学者提出“突触四联体（quad-partite synapse）”的概念[21]。

2.3 神经发生

在发育的早期小胶质细胞进入中胚层，是胚脑发育的基础，神经发生、血管形成、突触发生和髓鞘形成都有赖于小胶质细胞的协助[22]。出生后神经是否再生曾经是备受争论的话题，通过深入研究和充分讨论，成年神经发生在哺乳动物及人类存在的论点得到学术界的认同[23]。神经发生是大脑功能和行为的重要物质基础，尽管年动物新生神经元数量很少，但它对于神经回路的形成是至关重要的。哺乳动物成年神经发生主要存在于两个区域，海马齿状回颗粒下区和侧脑室下区，神经发生区域的小胶质细胞具有区别其它区域的小胶质细胞的激活标志、细胞周期和功能活性，它们可能是一类特殊的细胞亚群[4]。在此区域小胶质细胞与神经前体细胞存在广泛的对话机制，小胶质细胞是神经前体细胞微环境的主要调节者，小胶质细胞是处于激活而非被抑制的状态，活跃的小胶质细胞辅助神经前体细胞的增殖、分化、存活和迁移[24]；另一方面，神经前体细胞也调控小胶质细胞的表型和生物学活性[25]。小胶质细胞因其表型不同可对神经发生产生损伤或促进的双重作用，根据小胶质细胞表型的可塑性，采用IL-4诱导Arg1+小胶质细胞，具有促进神经发生功能，可增强小鼠的应激弹性，缓解动物抑郁样症状[26]。

2.4 学习记忆功能

通常认为，小胶质细胞激活有损于大脑的学习记忆功能。然而，如上所述，小胶质细胞对于维护大脑高级功能是必需的，视觉经验相关的神经突触和环路的形成小胶质细胞与神经元的密切合作[27]。清除小胶质细胞可损伤个体的学习记忆能力，而增加海马小胶质细胞数量有利于受损的记忆功能的恢复，其机制可能与小胶质细胞释放脑源性神经营养因子促进神经可塑性相关[28]。记忆的编码和存储有赖于突触回路缀合的神经元来执行，浙江大学谷岩实验室的研究揭示，小胶质细胞通过清除神经突触而引起记忆遗忘，并认为小胶质细胞选择性决定记忆巩固或遗忘的关键[19]。

3 小胶质细胞非免疫功能与疾病的相关性

小胶质细胞凭籍多种方式与其它神经细胞建立紧密联系，在中枢扮演多重角色，与学习和认知、情绪和行为等高级脑功能密切相关。在生理条件下，主动参与学习记忆过程；在病理条件下，广泛介入神经精神疾病的发生发展。小胶质细胞在中枢疾病中的作用已引起越来越多的关注，在此，以抑郁症和阿尔茨海默病为例，分别简述小胶质细胞在精神疾病和神经退行性疾病中的病理机制。

3.1 情感障碍：抑郁症

临床观察发现持续低级别的神经炎症反应是多种精神疾病一个中心病理环节[29]。抑郁症是一种常见的情感类精神障碍，临床上以显著而持久的心境低落、兴趣缺失、思维运动迟缓为主要特征，严重者会丧失生活工作能力，甚至出现自杀观念和行为。世界卫生组织估计全球约有抑郁症患者3.5亿，每年因抑郁而自杀的人数超过100万，在中国每年大约有4500万抑郁症患者[30]。

应激性事件是人类抑郁症的重要促发因素，小胶质细胞的过度激活在情感障碍中发挥重要作用，有学者提出某些抑郁症是小胶质细胞介导的疾病[31]。小胶质细胞介导的神经炎症，可引起代谢途径的改变，神经递质合成减少和毒性积聚，导致神经元功能障碍和抑郁行为的产生[32]。同时，持续的神经炎症反应引起的神经发生减少也是抑郁症的重要病理基础，靶向调控小胶质细胞的促神经发生功能，可以缓解动物的抑郁样症状[26]。

3.2 神经退行性疾病：阿尔茨海默病

神经退行性疾病是一类以神经元退行性病变或凋亡，从而导致个体行为异常为主要特征的疾病，包括阿尔茨海默症、帕金森病、亨廷顿舞蹈症、肌萎缩侧索硬化症等。阿尔茨海默病是一种进行性的记忆缺失和认知障碍的神经退行性疾病，病理表现为细胞外β淀粉样蛋白沉积、细胞内过度磷酸化tau蛋白纤维缠结，以及神经炎症和新生神经元减少。全基因组测序表明阿尔茨海默病风险基因如TREM2、APOE、CD33和ABCA7高表达或唯一表达在小胶质细胞[33,34]。小胶质细胞参与阿尔茨海默病的发生，并不局限于炎症反应途径。

TREM2（triggering receptor expressed on myeloid cells-2，髓系细胞触发受体2）属于免疫球蛋白超家族成员，特异性表达于小胶质细胞表面，是一种跨膜受体，可与多种组织损伤标志物相结合。TREM2促进小胶质细胞存活，可诱导细胞表型和功能变化。单细胞测序揭示一种TREM2+的“疾病相关的小胶质细胞”，具有强吞噬功能和高脂质代谢活性，可在病理性β-淀粉样蛋白斑块的周围形成物理屏障来限制斑块发展[35,36]。这种疾病相关的小胶质细胞在清除Aβ的同时，也会释放促炎症介质，因此具有“保护”和“损伤”双刃作用，如何其平衡仍有待进一步研究。

小胶质细胞的生理功能和病理作用不仅仅依赖于炎症途径，它可以通过吞噬凋亡细胞、释放可溶性介质，或细胞-细胞接触，发挥监测、防御、清理等功能，介入神经发育、神经环路和免疫防御等过程，与学习记忆等高级脑功能以及神经精神疾病的各个环节相关联。采用抑制炎症的措施同时损伤正常生理功能，不利于疾病的治疗。因来源、区域、时序、事件和疾病的不同，小胶质细胞具有显著的异质性和可塑性，根据小胶质细胞的表型，精准的调控小胶质细胞的靶点，可望为神经精神疾病提供更佳的治疗方案。