冯文珺

（右江民族医学院 研究生院，广西 百色）

0 引言

妊娠滋养细胞疾病是一组与异常妊娠相关的疾病，源于滋养细胞的病变，该病的发病率不高，可治愈，但对育龄期妇女的生殖功能有很大的影响。而GTN是胎盘滋养细胞发生恶性增生而形成的肿瘤，几乎均发生于妊娠后，60%继发于葡萄胎，30%继发于流产，余继发于足月妊娠或异位妊娠[1]。GTN从组织学上分类包括绒毛膜癌、侵蚀性葡萄胎、胎盘部位滋养细胞、上皮样滋养细胞肿瘤及非典型胎盘部位结节5类，其中侵蚀性葡萄胎、绒毛膜癌较为常见。GTN对化疗敏感，治疗原则以化疗为主，根据患者病情可结合手术治疗、放疗等，是可以通过化疗治愈的少数实体肿瘤之一，其化疗治愈率达80%-90%，仍有部分患者因化疗过程中发生耐药而导致治疗失败。本文通过归纳、分析GTN临床治疗耐药性的相关文献，总结GTN化疗耐药性的相关因素，为GTN临床治疗提供有力依据，从而提高治愈率。

1 耐药型GTN的诊断

GTN患者对于化疗方案的疗效具有个体差异性，部分患者在化疗过程中对化疗药物出现耐药，导致化疗疗效差甚至治疗失败，病情进一步进展，从而影响患者的生存周期。GTN患者对于化疗药物是否出现耐药性，需根据既往诊疗过程中患者血清人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin, HCG）水平变化及影像学检查结果诊断：连续2-3个化疗疗程后血清HCG未呈对数下降、或持平台状甚至呈上升趋势，或影像学检查提示肿瘤未缩小甚至增大或出现新病灶（则为出现耐药性）[2]。

2 耐药型GTN的相关因素

2.1 发病年龄与GTN耐药的关系

镇澜等[3]专家学者经研究得出，对于低危GTN耐药，把年龄这个相关因素分别以25岁、30岁、35岁、40岁为界限分为4组，经过单因素分析后，得出P值分别为0.089、0.065、0.411、1.000，差异均无统计学意义。有学者研究[4]发现，低危GTN患者中，5-6分组使用单药化疗的病例中，耐药组≥40岁的比例明显高于敏感组，故得出结论，年龄≥40岁可能是5-6分组低危GTN患者发生耐药的高危因素之一。

2.2 前次妊娠的性质与GTN耐药的关系

葡萄胎在FIGO中评分为0分，但也有研究[5]表明葡萄胎与低危GTN相关，因此前次妊娠的性质是否影响GTN耐药尚存争议。

Maestá等[5]学者研究得出前次妊娠为完全性葡萄胎的低危GTN患者化疗后血清HCG达到完全缓解所需时间明显多于前次妊娠为部分性葡萄胎的低危GTN患者（P＜0.001）。此外朱建平[6]经研究表明，在76例高危GTN患者中，前次妊娠为足月产的患者耐药率为22.78%，前次妊娠为不足月产的患者耐药率为10.11%，P=0.026，差异有统计学意义，即前次妊娠为足月产可能是GTN的耐药相关因素。

2.3 距前次妊娠的时间与GTN耐药的关系

前次终止妊娠距初次化疗的间隔越长，FIGO预后评分越高，预后越差。病情进展快，如初始化疗前时间较长，病情可能发生进一步恶化、转移，化疗疗效差，患者产生耐药性风险越大。

有研究[6]表明，距前次妊娠时间＜7个月的低危GTN患者有84例，其中25例发生耐药；距前次妊娠时间≥7个月的低危GTN患者有14例，其中10例发生耐药，P=0.003，差异有统计学意义，故认为距前次妊娠的时间长短是低危GTN耐药的影响因素之一。吴晓东等[7]学者认为以MTX单药化疗为治疗方案，对FIGO 0-6分的GTN患者进行治疗，终止妊娠与初次化疗时间间隔≥7个月的GTN患者出现耐药的比例显著高于敏感组。

2.4 初始化疗前HCG的水平与GTN耐药的关系

镇澜的研究[3]将研究对象根据初始化疗前HCG值分别以1000U/L、5000U/L为界限分为两组，对于低危GTN患者，以初始化疗前hCG的水平作为耐药性的单因素分析，P值结果分别为0.241、0.001，即化疗前HCG＞5000U/L是低危GTN耐药的影响因素之一。

血hCG值不同在FIGO评分系统中占不同权重，Taylor等[8]认为血HCG＞105IU/L与耐药关系更密切，在针对低危GTN的研究中发现，血HCG＞105IU/L与血hCG≤105IU/L的耐药率分别为84%、34%，差异具有统计学意义（P≤0.05）。

2.5 妊娠次数

通过查阅大量文献，发现目前暂无研究将妊娠次数作为影响因素纳入。但有研究[9]证实，妊娠次数≥4次的患者绒癌发病率（52%）明显高于侵蚀性葡萄胎（18.87%）。FIGO预后评分中，侵蚀性葡萄胎评分为0，绒毛膜癌评分为1，可影响预后评分，同时FIGO评分0-4分组与5-6分组是GTN耐药性的相关影响因素。

2.6 转移病灶的数量及大小与GTN耐药的关系

王雯雯等[10]专家学者的研究得出，最大肿瘤大小为3-5cm时GTN耐药率为33%，＜3cm时为5.2%，无≥5cm病例；GTN患者无转移病灶、有1-4个转移病灶、有5-8个转移病灶的耐药率分别为10.6%、37.5%、100.0%。故可认为病灶大、转移病灶多的患者发生耐药的风险较高。除此之外，GTN的耐药也与肿瘤组织对化疗药物的敏感性有关。

2.7 病理结果与GTN耐药的关系

绒癌在初始化疗后是否会出现耐药，目前仍存在争议。

Chapman-Davis等[11]的研究发现绒毛膜癌患者的耐药率为31%，非绒毛膜癌患者的耐药率为17%，P=0.028，差异有统计学意义，故认为病理结果提示为绒癌的低危GTN患者，发生耐药的风险较高。

2.8 FIGO预后评分与GTN耐药的关系

FIGO预后评分将GTN患者分为3组：0-6分为低危组，7-12分为高危组，≥13分为极高危组。朱建平[6]的研究中，高危GTN患者的耐药率为19.12%，极高危组耐药率为75%，得出如下结论：对于高危GTN患者，FIGO评分≥13分的患者已发生耐药。而对于低危GTN患者，Chapman-Davis等研究[11]显示FIGO预后评分0-2分、3-4分、5-6分组的耐药率分别为13%、32%、48%，P＜0.0001，认为低危GTN患者随着FIGO评分的升高，耐药率也随之升高。

2.9 治疗不规范与GTN耐药的关系

初始化疗方案的选择对GTN患者耐药有一定影响。另外，化疗药物的毒副反应使患者医从性降低，不遵医嘱按时就医行化疗治疗，致使病情进一步发展，化疗效果差，甚至出现耐药。

2.10 化疗方案与GTN耐药的关系

不同化疗药物和方案的选择也对耐药的产生有一定影响。对于低危GTN患者，陈梦捷等[4]的研究数据如下：在低危GTN0-4分组中，使用5-FU+KSM±VCR±Vp-16方案与使用MTX+KSM方案耐药率差异无统计学意义。但在5-6分组中，两种方案的耐药率分别为0、33.3%（P=0.037），可认为不同化疗方案的选择，对于低危GTN5-6分组的耐药性有影响。

3 小结

GTN患者在化疗过程中的耐药性受多种因素影响，直接影响患者化疗疗效及预后[12]。通过既往研究已知，血HCG＞105IU/L、高预后评分、不规范治疗以及全身广泛转移是GTN耐药的高危因素。部分因素是否与耐药性有关尚存争议，例如发病年龄、前次妊娠的性质、距前次妊娠时间等。通过学习国内外专家学者的文献及资料，分析探讨GTN耐药型的影响因素，对GTN患者出现耐药的因素有初步的了解及认识。本研究研究GTN患者出现耐药的高危因素，对于有高危因素的患者，根据个体化差异选择合适的化疗方案，以及其他辅助治疗方案、补救方案，从而降低患者在治疗过程中出现耐药性的概率，提高治愈率。