尤艳 ，刘阳阳 ，马敏 ，3＊

（1.扬州大学医学院，江苏 扬州 225009；2.扬州大学附属医院 产科，江苏 扬州 225012；3.江苏省非编码RNA临床与基础转化重点实验室，江苏 扬州 225012）

0 引言

妊娠期血液处于高凝状态，为防止围产期出血做好准备。妊娠期血液瘀滞、血管壁损伤均可导致血液处于高凝状态，使妊娠期女性发生血管栓塞性疾病的风险较非孕妇女增加5~6倍。妊娠晚期PT及APTT轻度缩短，TT无明显改变。血浆D-二聚体轻度升高，纤维蛋白原较非孕期越增加50%，于妊娠末期平均达4.5 g/L。Yan等[1]报告了一例妊娠期纤维蛋白原异常的35周孕妇，该孕妇无任何症状，经多学科会诊后未进行任何治疗，最后顺利分娩。据报道，曾有一例妊娠合并D-二聚体异常升高的足月初产妇，因“腹痛腹泻”入院后检查发现凝血功能异常，腹部超声及双下肢血管彩超均未见异常，予对症处理及阿司匹林肠溶片预防血栓治疗后行剖宫产手术终止妊娠，术后随访D-二聚体逐渐恢复正常[2]。本文报道了一例中期妊娠合并严重凝血功能异常的病例，与妊娠期生理性改变极其不符。因此本文主要通过探讨妊娠合并凝血功能异常的发病机制、原因及诊疗策略，望为临床工作提供借鉴。

1 资料与方法

1.1 一般资料。孕妇，女，32岁，孕4产1。因“停经22+1周，不规则下腹隐痛两天，阴道见红三小时”于2019年12月17日入院。患者平素月经规则，7/30 d，LMP：2019-07-03，核实EDC：2020-04-10。孕期于我院定期产检，B超提示子宫右前壁有一个直径约5 cm肌瘤，余未见明显异常。该妇于2019年12月15日晚上无明显诱因下出现下腹隐痛，阵发性，有恶心，呕吐一次，呕吐物为胃内容物，呕吐后腹痛缓解。2019年12月16日自觉浑身乏力伴阵发性下腹隐痛。2019年12月17日凌晨三点左右再次出现下腹隐痛伴有便意感，七点左右上厕所时发现少许阴道见红，淡褐色，否认发热，否认恶心呕吐，否认腹泻，否认近期同房，否认阴道流液，自觉胎动好。既往史：2013年10月因“巨大儿”于扬州大学附属医院行剖宫产术，健康，足月，女婴，4000 g。2015年1月因“计划外妊娠”于扬州市妇幼保健院行无痛人流术。2018年9月因“稽留流产（孕2+月）”于扬州大学附属医院予米非司酮+米索前列醇行药物流产，药流后行清宫术。体格检查：T 36.4℃，P 103次/分，R 19次/分，BP 100/63 mmHg。产科检查：宫底脐上一指，胎心率158次/分。实验室检查：暂缺。

1.2 入院诊断。①孕4产1，孕22+1周，晚期先兆流产；②妊娠合并子宫肌瘤变性？③妊娠合并子宫瘢痕。

1.3 治疗经过。入院后予硫酸镁静滴治疗，化验结果回示：凝血功能五项（2019-12-07 12:21:07）：凝血酶原时间（PT）：17.4sec、凝血酶原时间国际标准化比值（INR）：1.53、部分凝血活酶时间（APTT）：41.2sec、凝血酶时间（TT）：32.1sec、纤维蛋白原（FIB）：0.240 g/L、D-二聚体（D-dimer）：185.50 mg/L，符合危急值报告记录。余常规检查未见明显异常，符合妊娠期生理性改变。追问病史，患者现偶有鼻涕中带血丝，无牙龈出血，无皮肤出血及瘀点瘀斑，否认头痛头晕眼花，否认视物模糊，否认胸痛心慌胸闷等不适，不能完全排除妊娠期急性脂肪肝、胎盘早剥、血栓状态、子痫前期等病理妊娠及血液系统和免疫系统疾病可能，拟复查凝血功能，进一步完善相关检查。复查结果回示：凝血功能五项（2019-12-07 16:49:22）：PT：15.5sec、INR：1.36、APTT：34.7sec、TT：24.6sec、FIB：0.500 g/L、D-dimer：94.55 mg/L。血栓弹力图显示凝血因子活性正常，血小板功能偏低，纤维蛋白原水平偏低，纤溶系统正常。其他相关结果未见异常，未发现明显引起凝血功能异常的因素。患者一般状况及胎儿宫内状况良好，无产兆，于2019年12月12日出院，门诊定期产检。

1.4 出院诊断。①孕4产1，孕22+6周，晚期先兆流产；②妊娠合并凝血功能异常；③妊娠合并子宫肌瘤；④妊娠合并子宫瘢痕。

1.5 妊娠结局。患者出院后定期产检，未及异常，于2020-03-31因“停经38+4周，瘢痕子宫，待产入院”，查凝血功能（2020-03-31 15:54:34）：PT：11.3sec、INR：0.98、APTT：34.1sec、TT：17.2sec、FIB：3.860 g/L、D-dimer：3.11 mg/L，符合妊娠期生理性改变，于2020-04-02行子宫下段剖宫产术终止妊娠。产后42 d随访未见异常。

2 讨论

本文报道了1例中期妊娠合并凝血功能高度异常病例。该妇因“停经22+1周，不规则下腹隐痛两天，阴道见红三小时”入院保胎治疗，检查结果发现D-二聚体超高、纤维蛋白原极低的状态，经动态监测凝血功能及多学科会诊，予冷沉淀及低分子肝素等对症处理后D-二聚体和纤维蛋白原逐渐恢复并符合妊娠期生理性改变，最后成功分娩。

2.1 正常凝血机制。血小板初步止血机制：通常情况下，血小板不粘附在完整的血管内皮上。当血管损伤后，血小板在止血过程中有以下功能：①血小板及其成分可以结合在血管内皮细胞，使其脆性减低而起支持作用。②血小板在内皮下胶原上的粘附作用和血小板聚集形成初期的白色血小板血栓[3]。③血小板通过伪足形成并释放出两种类型血小板颗粒如纤维蛋白原、因子V，因子VIII，血小板因子IV，二磷酸腺苷，5-羟色胺等，进一步参与血液凝固及血管收缩过程。④合成并释放血栓素A2（TxA2）参与止血机制的调节。

2.2 凝血功能障碍机制。妊娠期高凝状态是指妊娠期尤其是中晚期孕妇血液系统中凝血功能增强、抗凝和纤溶系统减弱的一种生理性自我保护状态。因此，妊娠可增加静脉血栓栓塞性疾病风险。大量研究显示，随着妊娠的进展，血浆中大多数凝血因子可出现不同程度的增加，为机体维持凝血和纤溶系统的动态平衡，保持良好的血液流动性[4]。在生理情况下，体内始终保持凝血与出血之间平衡状态。但是，任何病理情况都会使这种平衡偏向于出血性或血栓性并发症。凝血障碍机制复杂多样，本文主要探讨血小板、凝血因子及D-二聚体异常所致的凝血功能障碍。

血小板异常包括数量和功能异常。遗传性或先天性血小板疾病并不多见，通常可在婴儿或儿童时期被诊断出来。血小板减少症多为继发性，可导致严重程度不同的出血。在正常妊娠期，由于血小板破坏和血液稀释增加，血小板计数会降低。妊娠期的管理关键在于动态监测血小板，必要时采取干预措施以防止出血或血栓形成。而高血小板计数可能发生在大出血、围手术期、脾切除术或仅代表炎症反应。

D-二聚体是一种特异性纤维蛋白降解产物，主要反映凝血酶及纤溶酶活化功能的分子标志物[5]。D-二聚体水平升高多见于高凝状态和继发性纤维蛋白溶解功能亢进，如胎盘早剥、子痫前期、习惯性流产、死产、弥散性血管内凝血、溶栓治疗、手术、肿瘤、感染及组织坏死等。目前，临床上通过测定患者血浆中D-二聚体水平，主要用于排除静脉血栓栓塞性疾病。在正常妊娠过程中D-二聚体水平被公认会轻度升高，且在妊娠晚期达到高峰，大量样本数据分析发现妊娠期孕妇凝血系统确实发生了巨大变化，并得出了常规凝血测定的参考范围，但目前尚无针对不同孕期统一的参考标准[6]。

2.3 凝血功能障碍病因。妊娠期出现凝血功能障碍的病因是多方面的，可分为遗传性和获得性两大类，本文主要从遗传因素、血液系统疾病、产科高危因素、主观因素四方面进行探讨。

2.3.1 遗传性因素：遗传性凝血功能障碍疾病一般是单一凝血因子缺乏，多在婴幼儿期即有出血症状，常有家族史，如血友病和先天性纤维蛋白原疾病。血友病是最常见的一组伴随X染色体隐性遗传病，在女性中很少见，但曾有几例严重FVIII缺乏的报道，因此，建议在妊娠早中期检测FVIII水平，及时采取干预措施以确保顺利分娩。

2.3.2 血液系统疾病：血液系统相关疾病如血小板异常、肝脏疾病等，多为获得性凝血功能障碍，多见于成年人，临床上除表现为出血或血栓外还伴有原发病的症状和体征。如妊娠期血小板减少症是一种良性疾病，表现为血小板轻度减少（血小板>50×109/L），既往无血小板减少症史，妊娠早期血小板计数正常，多发生于妊娠中晚期，其诊断是通过排除其他疾病进行的，孕妇多无临床症状，不增加产后出血的风险，一般在产后1~6周恢复正常。而在大出血，围手术期或炎症反应等血液供应障碍时可出现高血小板计数，导致动静脉血小板血栓形成。此外，大部分凝血因子在肝脏中合成，因此严重的肝脏疾病亦可导致凝血病。

2.3.3 产科高危因素：妊娠期血液处于高凝状态，有许多与妊娠相关的高危因素，如年龄、肥胖、胎盘早剥、妊娠期糖尿病、妊娠期高血压疾病、妊娠期急性脂肪肝、贫血、手术等。大量研究表明[7]，肥胖症，孕妇年龄小于20岁或大于35岁，多次妊娠，妊娠期糖尿病，妊娠期高血压疾病等明显增加血栓形成风险。在手术的最初几个小时内，组织纤溶酶原激活物和血管性血友病因子有所增加，同时，术后长时间不动会导致局部缺血缺氧、血凝过度，从而促进了静脉血栓形成[8]。

2.3.4 主观因素：主观因素主要包括检验人员、耗材、试剂等。D-二聚体测定法是一种敏感但非特异性的指标，不同的商业试剂盒和测量仪器及方法在D-二聚体的测定中可能会有显着差异，而凝血功能障碍性疾病的准确诊断需要标准化D-二聚体试剂，但发展“通用”校准器是比较困难的。因此，对于可疑结果，目前推荐在测量时使用多种仪器方法的组合，并与临床表现、影像检查联系起来，基本可排除大部分干扰[9]。该孕妇第一次妊娠和分娩情况良好，既往无出血史和血栓史，无相关家族史，暂可排除先天性凝血功能障碍；本次妊娠入院时有阴道流血，但相关超声检查未见明显异常，可排除胎盘早剥、死胎、妊娠期急性脂肪肝等产科高危因素；但孕妇凝血功能高度异常，血浆D-二聚体高达185.50 mg/L，纤维蛋白原低至0.240 g/L，该数值远远异常于妊娠期生理性变化，极可能提示患者处于血栓状态，在临床上比较罕见。经多学科会诊建议及一系列检查，在排除人员、耗材、试剂等影响后，其他相关检查仍未见明显引起凝血功能异常的因素，且开始在未经治疗情况下能自行逐渐稍好转，后经过对症处理及密切监测下，凝血功能逐渐恢复并符合妊娠期生理性改变[10]。

2.4 诊疗策略及意义。由于妊娠合并凝血功能异常的总体发生率较低，目前国内外相关的研究报道比较少，故尚缺乏对妊娠期凝血功能异常的特点及临床处理的共识，同时也缺乏对妊娠结局及预后的评估。研究表明，对易栓症孕妇采取预防性抗凝治疗，结果显示可以有效改善妊娠结局。凌王芳等[11]对妊娠期糖尿病及妊娠期高血压孕妇血浆中凝血功能指标进行动态监测，结果显示这一方法有助于降低妊娠期孕妇发生血栓栓塞性疾病。Yan等报告了一例妊娠期纤维蛋白原异常的35周孕妇，该孕妇无任何症状，经多学科专家建议后未进行任何治疗，最后顺利成功分娩。据报道，曾有一例妊娠合并D-二聚体异常升高的足月初产妇，因“腹痛腹泻”入院后检查发现凝血功能异常，腹部超声及双下肢血管彩超均未见异常，予对症处理及阿司匹林肠溶片预防血栓治疗后行剖宫产手术终止妊娠，术后随访D-二聚体逐渐恢复正常。本文报道的孕妇于孕38+6周择期行剖宫产术终止妊娠，术后随访至今未见异常。

3 结论

由此可见，在妊娠期动态监测孕妇凝血功能具有重要意义。尤其对于具有产科高危因素的孕妇，应结合其家族史、个人病史及个体差异等综合探寻求病因，动态监测孕妇凝血功能，以便及时有效反应出孕妇体内凝血功能状态，对孕妇血栓是否形成以及预防性抗凝药物应用等提供较好的指导，当提示凝血功能异常时，及时做出正确的诊断并积极采取有效措施，从而有效改善妊娠结局。但本文的不足之处是尚未明确该妇凝血功能异常的具体病因，这些悬而未决的问题有待进一步探索，希望本例报道可以为临床工作提供借鉴。