张雷雷 毛艳 杨琳

偏头痛男女发病比例约为1∶3，给很多家庭和政府带来负面影响[1]。根据2018年全球疾病负担(GBD)研究，<50岁人群致残的最主要原因是偏头痛[2]。国际头痛学会将偏头痛定义为持续4 h～3 d的头痛，同时伴有：单侧局限性、搏动性、中重度疼痛强度和运动性加重[3]。偏头痛患者一个月中遭受着2周以上慢性头痛的折磨，偏头痛几乎总是在头痛开始前几个小时出现先兆期，最常见的症状是疲劳、胃肠道问题和情绪变化，这些症状可以持续整个偏头痛发作[4]。头痛通常伴随着一个恢复期或后遗症期，其特征是疲劳和持续的感觉障碍。总之，偏头痛患者通常在头痛之前、期间和之后的很长一段时间内丧失能力。偏头痛在人群中高发病率是该病的特点之一。据统计，男性和女性在偏头痛中所占百分比分别为18%和43%[5]。让人们出乎意料的是，WHO将严重偏头痛纳入最高残疾人群，另外它也包括四肢瘫痪、痴呆和活动性精神病。可见，偏头痛对我们人类社会发展所产生的影响。本文探讨当前偏头痛与降钙素原基因相关肽(CGRP)关系的证据，以及相关药物的治疗作用。

1 CGRP与偏头痛

CGRP参与调节心血管系统、调节伤害性输入、介导神经源性炎症。人和啮齿动物中有两种形式的CGRP受体，α-CGRP主要存在于心血管系统，β-CGRP受体主要存在于胃肠道。其中α-CGRP受体主要参与伤害性传递和偏头痛的病理生理过程[6]，CGRP与其受体结合参与偏头痛的发生。现有理论认为偏头痛发作主要是与先兆症状和下丘脑激活密不可分，当下丘脑激活后，随之三叉神经尾核(TNC)被激活，这导致三叉神经节(TG)的激活(很可能是单侧的)，以及降钙素基因相关肽(CGRP)的释放。当CGRP与受体结合时，突触后神经元放电增加，导致疼痛加剧并被发送到大脑[7]。在脑膜中，CGRP可能通过触发肥大细胞释放神经元致敏剂而导致神经源性炎症，进而引起硬脑膜血管舒张增加。脑膜神经活动的调节可能触发一个反馈回路，最终使伤害感受器的外周致敏。CGRP激活Aδ纤维上的降钙素受体样受体/受体活性修饰蛋白(CLR/RAMP1，CGRP受体)。CGRP受体激活腺苷酸环化酶(AC)，增加细胞内环磷酸腺苷(cAMP)。cAMP的增加导致超兴奋性和超极化激活的环核苷酸门控(HCN)通道的激活。同时增加了Aδ纤维产生动作电位的开放概率，Aδ纤维返回TNC并被进一步感觉为疼痛。更重要的是，δ-纤维的敏化可能导致正常的刺激，如触摸被感觉为疼痛[7]。即偏头痛的发生和CGRP与α-CGRP受体结合导致硬脑膜血管舒张增加致使疼痛信号加剧有关。

1.1 CGRP与偏头痛的临床关联证据 临床研究对CGRP与偏头痛的关系进行了佐证，一部分患者中CGRP是诱发偏头痛的必要和充分条件。……