严 峻， 高作惠， 徐金枝， 胡晓华， 刘连忠， 魏海燕， 刘 恋， 李培福， 李东霞

华中科技大学同济医学院附属武汉精神卫生中心精神科，武汉 430012

精神分裂症是一类严重的精神障碍性疾病，随着现代生活节奏的加快及生存压力的增大，其发病率有所增加，为家庭和社会带来沉重负担。精神分裂症的临床表现多样，随着病情的进展也会表现出不同的症状[1]。在20世纪70年代，专家提出了精神分裂症的表现症状，除了通常的阳性症状和阴性症状外，同时还存在认知功能障碍[2]。认知功能障碍被认为是精神分裂症的临床核心症状之一，通常在发病的早期就会出现，是一种独立、核心的症状，导致了功能的缺陷，而并非病情进展或药物治疗的继发症状。研究表明，接近90%的精神分裂症患者在言语、注意力、记忆功能及执行功能等认知方面存在持续、严重的损害[3]。精神分裂症的病理机制尚未完全清楚，众多研究证实，精神分裂症患者双侧大脑半球白质结构存在广泛异常，且正常“左大于右”的偏侧性消失，其中额-颞叶之间的神经连接病变是引发精神分裂症部分症状的重要因素[4]。关于精神分裂症认知功能障碍的病理学研究表明，额-颞叶系统间的连接功能紊乱是导致认知功能障碍的重要病理学机制之一。钩束是连接额叶和颞叶最大最粗的白质纤维束，参与了认知、记忆、情感等功能，其病理改变可导致幻听、记忆失常等精神症状[5]。目前关于精神分裂症认知功能与钩束损伤的关系研究较少，本研究对二者的相关性进行了初步探讨，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年10月至2019年5月我院收治的45例首发且未用药物干预的精神分裂症患者作为试验组，经我院副主任医师及以上级别医师诊断，符合DSM-5精神分裂症诊断标准[6]；选取同期年龄和性别资料匹配的健康志愿者36名作为对照组。两组性别、年龄、受教育程度等基线资料相当，具有可比性(表1)。本研究经我院伦理委员会批准进行。

表1 两组人口学资料比较Table 1 Comparison of demographic data between the two groups

1.2 纳入及排除标准

试验组纳入标准：①首次发病且未经精神药物及物理治疗；②病程在1年以内，年龄在20～45岁；③右利手(习惯使用右手)。排除标准：①有脑部外伤史者；②脑部发育异常者；③接受过脑部手术者；④有药物或酒精成瘾史者或其他物质成瘾者；⑤孕妇及哺乳期妇女。

对照组纳入标准：①健康人群，右利手；②无脑部及神经系统疾病；③年龄20～45岁。

1.3 研究方法

1.3.1 认知功能测验 两组被测者均在入组1～3 d内接受认知功能测验，由2名接受过测验培训的精神科医师对入组者依次进行以下内容测验：

连线测验(trail making test：part A，TMTA)：可反映被测者视觉扫描及运动追踪能力。测试过程：一张A4纸上随机分布数字1～25，要求被测者将数字按顺连接，完成时间越长，得分越高，该项测试代表的指标越差。

符号编码：可反映被测者的信息处理速度。测试过程：要求被测者以最快速度将数字填到对应符号下，在90 s内正确填写符号越多，得分越高，该项测试代表的指标越好。

霍普金斯词语学习测验-修订版(Hopkins verbal learning test-revised，HVLT-R)：可反映被测者的学习和记忆能力。测试过程：要求被测者首先提供12个词语，并再次复述这些词语，复述正确的词语计分，重复此过程3次，3次总得分越高，表明该项测试代表的指标越好。

简易视觉空间记忆测验-修订版(brief visuospatial memory test-revised，BVMT-R)：可反映被测者的视觉学习和记忆能力。测试过程：要求被测者在10 s内记忆6个图案的图形、性状及位置，并在A4纸上画出，图形、性状及位置正确分别各计1分，重复该过程3次，3次总得分越高，表明该项测试代表的指标越好。

迷宫：可反映被测者的推理和问题解决能力。测试过程：要求被测者完成等级从容易到复杂共6个迷宫，若画错则原路线返回，重新开始，记录完成时间，得分越高，表明该项测试代表的指标越好。

范畴流畅：可反映被测者词语类信息的处理速度。测试过程：要求被测者在1 min内说出限定范围内的动物名称，正确者计分，得分越高，表明该项测试代表的能力越好。

Stroop测验：该测试依次包含单词、颜色和色词3个子测试。测试过程：单词测验(ST-1)，首先要求被测者读出黑色字体的红、绿、蓝3个字；颜色测验(ST-2)，要求被测者读出蓝、红、绿三色印刷的“X”字；色词测验(ST-3)，要求被测者读出印刷颜色与字体颜色含义不一致的文字。正确者计分，得分越高，表明该项测试代表的能力越好。

持续操作测验(continuous performance test，CPT)：可反映被测者的注意维持能力。测试过程：要求被测者在随机播放2、3、4的电脑上，当出现连续2个数字一致时按下按钮，正确者计分，得分越高，表明该项测试代表的能力越好。

空间测试：可反映被测者的视觉学习和记忆能力。测试过程：评估医师按1～10的顺序敲击随机链接的贴有编号的10个蓝色方块，被测者重复操作，顺向和逆向各重复2次。敲击正确1次计1分，得分越高，表明该项测试代表的能力越好。

1.3.2 DTI扫描 两组被测者均在入组1～3 d内接受磁共振弥散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)扫描。使用Siemens 3.0T MR扫描仪，参数设置如下：①三维磁化预备快速梯度回波序列T1W，重复时间2530 ms，回波时间3.44 ms，TI 1100 ms，视野256 mm×256 mm，矩阵256×256，层厚1.0 mm，间距0.5 mm。②FSE序列T2W，重复时间4000 ms，回波时间95 ms，视野230 mm×230 mm，矩阵314×448，体素0.7 mm×0.5 mm×5.0 mm。③DTI扫描采用EPI序列，重复时间5300 ms，回波时间92 ms，视野230 mm×230 mm，矩阵128×128，体素1.8 mm×1.8 mm×3.0 mm，b值0、1000 s/mm2。④在Syngo工作站上运用DTI Task Card软件重建得到各向异性分数(FA)图和平均弥散率(MD)图。在经前联合横断面上，可见钩束弯曲经过外侧沟底连接额叶中、下回和颞叶前部皮质，其纤维中部与其他纤维较为独立，易于识别定位，因此确定在此横断面上采用圆形ROI(16 mm2)测量双侧钩束的FA值及MD值。为确保MD图中准确的ROI位置，首先将FA和MD图在同一坐标系中进行同步化。

1.3.3 PANSS评定 试验组患者在入组1～3 d内由接受过阳性和阴性症状量表(PANSS)培训的精神科医师进行PANSS量表评定。该量表包含3份量表项下的30个项目：阳性症状量表(7项)、阴性症状量表(7项)和一般精神病理量表(16项)，每项得分1～7分，得分越高，症状越严重。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 认知功能测验及PANSS评分

如表2所示，试验组认知功能9个维度测验均显著差于对照组(均P<0.01)；试验组PANSS评分分别为：阳性症状分值(25.59±4.83)，阴性症状分值(21.17±5.03)；一般精神病理分值(39.42±5.57)，总分值(89.24±9.31)。

2.2 DTI扫描FA值与MD值

试验组双侧钩束FA值均显著低于对照组(均P<0.01)，试验组自身双侧钩束FA值无显著差异(P>0.05)。两组双侧钩束的MD值差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表3。

2.3 认知功能与PANSS相关性分析

相关性分析显示，试验组认知功能9个维度评分与PANSS阳性症状、阴性症状、一般精神病理得分及总分均无显著相关性(均P>0.05)，见表4。

2.4 认知功能与FA值相关性分析

相关性分析显示，试验组左侧FA值与符号编码、BVMT-R、ST-1～3、空间测试呈正相关；右侧FA值与TMTA呈负相关，与HVLT-R、迷宫、范畴流畅、CPT及空间测试呈正相关(表5)。

表2 试验组与对照组认知功能测验评分及试验组PANSS评分(分，Table 2 Comparison of cognitive function test scores between the experimental group and the control group and the PANSS score of the experimental

表3 试验组与对照组双侧钩束FA值及MD值比较Table 3 Comparison of FA and MD values between the experimental group and the control

表4 试验组认知功能评分与PANSS评分相关性分析[r值(P值)，n=45]Table 4 Correlation analysis between cognitive function score and PANSS score in the experimental group[r value(P value)，n=45]

表5 试验组认知功能评分与双侧钩束FA值相关性分析[r值(P值)，n=45]Table 5 Correlation analysis between the cognitive function score of the experimental group and the FA value of both sides of theuncinate fasciculus[r value(P value)，n=45]

3 讨论

认知功能损害是首发精神分裂症的核心症状之一，主要表现为以下方面的功能障碍：注意障碍、注意力维持障碍、记忆障碍、工作记忆受损、推理能力受损、问题解决能力受损、信息处理速度降低等[7]。认知能力与个人的生活和社交息息相关，而认知损害给精神分裂症患者及家属带来了严重的影响，使其无法正常工作和生活。改善精神分裂症患者认知功能对于促进患者回归正常生活，减轻家庭、社会负担具有重要的意义。目前的抗精神病治疗药物对于认知功能的改善并没有显著疗效，不断深入发掘引起精神分裂症患者认知功能障碍的病理学改变，对于治疗药物的研发及患者预后的改善意义重大。

近年来，精神分裂症患者脑内连接异常的神经病理假说得到越来越多的证据支持，该理论提出不同脑区间的功能联络障碍是导致精神分裂症的病理基础，而这种联络障碍是由广泛且细微的神经损害导致。颞叶和额叶连接异常被认为是导致精神分裂症的基础因素之一，而钩束正是额叶与颞叶之间最大的联络纤维.同时也是额叶和颞顶部语言区之间的主要连接，与认知功能密切相关，其异常很有可能是导致精神分裂症患者认知障碍发生的基础。白质纤维是钩束等联络纤维的物质基础[8]。磁共振扩散张量成像(DTI)技术可探测有机体微观结构和病理改变，其原理是利用了有机体组织内的水分子弥散特性，因此能够用来检测白质纤维结构的完整性。DTI技术可通过测量FA和MD进行定量分析。FA代表了组织的各向异性，该值越大提示组织结构排列得越规律、紧密；MD代表水在不同方向上的扩散能力，主要反映组织结构的破坏程度；两者均能反映脑白质结构的完整性及改变[9]。随着磁共振技术的不断发展，目前可应用DTI对精神分裂症患者脑部神经纤维束结构、白质纤维束走向及连接等细微改变进行评估[10]。DTI扫描可输出钩束的FA值，FA值大，代表白质纤维束排列紧密走向一致，完整性好，反之则代表白质纤维的紧密度降低，细微结构受到潜在损害[11]。

本研究首先对比了首发精神分裂症患者与正常者的认知功能情况，发现试验组患者在认知功能测验的9个维度上的评分均差于正常对照组，说明试验组患者存在认知功能障碍，这与以往的研究结果一致。试验组患者接受PANSS量表评估，结果显示患者存在一定的阴性症状和阳性症状。DTI扫描结果显示，试验组患者的脑部双侧FA值均显著低于对照组，试验组自身左右两侧钩束FA值并无明显差异，而对照组脑部左侧钩束FA值大于右侧钩束，呈现正常的“左大于右”的偏侧性，试验组左右两侧钩束偏侧性消失。Lee等[12]分析了首发精神分裂症患者与健康者的脑部DTI扫描图，发现精神分裂症患者的钩束FA值低于对照组。Kitis等[13]研究发现，缺陷型精神分裂症患者的左侧钩束FA值低于正常者。本研究结果与之一致。

通过分析试验组患者认知功能测验评分与PANSS量表的相关性发现，认知功能9个维度的测验评分与PANSS量表的阳性症状、阴性症状、一般精神病理得分及总分均无显著相关性。该结果提示，在首发精神分裂症患者中，认知功能障碍是独立于阳性症状与阴性症状的临床表现。目前，关于精神分裂症患者的认知损害是否与阳性症状、阴性症状相互独立，仍然是临床研究领域争论的一个焦点[14]。研究者们普遍认同阳性症状独立于认知损害，但是由于研究设计、样本的差异、测验方法差异等因素，并不能确定认知功能与阴性症状的独立性[15]。有研究发现，在精神分裂症患者治疗期间，认知损害随着治疗的进展，其独立性逐渐减弱，与阳性症状或阴性症状出现了一定的相关性，提示认知功能损害可能和阳性症状、阴性症状存在共同的脑部病理学改变[16]。

生理学与解剖学研究已经阐明了钩束的纤维走向及其连接区域，钩束弯曲经过外侧沟底，连接脑部的额叶中、下回及颞叶前部皮质，与下枕额束部分纤维并行。大脑额叶区主要负责情感认知，颞叶区负责声音与视觉识别，情景识别与记忆等，而钩束是连接这两个区域的重要神经纤维。本研究对认知功能与左右两侧钩束的FA值相关性分析发现，试验组左侧FA值与符号编码、BVMT-R、ST-1～3、空间测试呈正相关，右侧FA值与TMTA呈负相关，与HVLT-R、迷宫、范畴流畅、CPT及空间测试呈正相关，该结果提示左侧钩束可能与信息处理速度、视觉学习和记忆、空间记忆等认知功能相关，右侧钩束可能与信息处理速度、词语学习和记忆及空间记忆等认知功能相关。有研究发现，左侧FA值降低越多，视觉记忆、单词配对即时回忆测验的得分越低，而右侧钩束FA值越低，工作记忆、言语理解力测验成绩越差[17-18]，这些研究均提示了双侧钩束损伤与精神分裂症患者的认知功能损害有密切相关性，我们的研究结果进一步证实了这一推断。

综上所述，本研究证实首发精神分裂症患者的钩束损伤与认知功能损害相关，为后续的研究和临床治疗提供了一定的参考依据。