黄昌发，姚清深

(1.右江民族医学院研究生学院，广西 百色 533000；2.玉林红十字会医院 普通外科二病区，广西 玉林 537000)

原发性肝癌是我国第三大常见的恶性肿瘤，其中肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)占原发性肝癌的75%～85%[1]，其5 a生存率只有14.1%[2]，对人们的健康和生命构成了巨大的威胁。根据全球癌症数据统计，2020年全世界共有90.6万例新增肝癌病例和83万例死亡病例，而中国新增肝癌病例41万，死亡病例39万，新增和死亡人数约占全球的50%[1]。对于大多数癌症来说，由于获得早期诊断和最佳治疗，生存趋势普遍增加。但大部分肝癌患者通常在晚期阶段才被诊断出来，对于肝癌晚期患者，手术治疗(切除和移植)和局部治疗(化疗)的效果并不理想[3]。近年来，分子细胞生物学的进展提高了对肿瘤发生和发展的分子机制的理解，并促进了肝癌分子靶向治疗的发展，靶向药物成为肝癌治疗领域一种非常有前景的治疗手段。因此，探索新的靶向药物成为了肝癌治疗领域新的研究热点，受到了广泛的关注。阿帕替尼是一种新型的口服小分子抗血管生成药物，在用于肝癌的治疗中显示出显著的临床效果。因此，本文就阿帕替尼在晚期HCC中的治疗应用进展做一综述。

1 作用机制

血管生成是恶性肿瘤生长的重要过程，肿瘤需要充足的氧气和营养来维持其生存和生长，而新生血管恰好能解决这一问题并满足其旺盛的代谢需求[4]。尽管外科手术和不同治疗方法的发展取得了进步，但血管生成仍然是一个主要的挑战，并与肿瘤的侵袭性和高死亡率有关。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)信号通路在血管生成中起着至关重要的作用，已被确定为包括HCC在内的多种癌症的治疗靶点，而血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)是VEGF的主要信号受体[5]。VEGF家族由VEGF-A, -B, -C, -D, -E和胎盘生长因子组成，VEGFR家族则包括VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3[6]。其中，VEGF-A/VEGFR2信号通路被认为是调节血管生成的最重要途径之一[7]。VEGF-A通过与VEGFR2结合后，VEGFR2的激酶活性会磷酸化细胞内结构域中存在的酪氨酸残基，进而激活一系列信号分子，促进内皮细胞增殖和迁移，最终诱导血管生成[4]。HCC作为一种典型的多血管肿瘤，血管生成已被证实在肝癌的发生发展中起着重要作用，为肝癌的抗血管生成治疗提供了理论依据[8]。因此，通过药物抑制VEGFR2激酶活性或阻断VEGFR2与VEGF-A的相互作用来防止信号传导，从而抑制新血管生成，使肿瘤缺乏必要的营养和氧气，成为肝癌治疗的一种新策略。

阿帕替尼是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，它主要通过结合VEGFR2细胞内的三磷酸腺苷位点，阻断VEGFR2的磷酸化，从而抑制下游信号通路[9]，以此来减少肿瘤血管的形成，达到抗肿瘤生长的目的。除此之外，He等[10]的实验发现了阿帕替尼可通过抑制NF-κB信号通路来降低MMP相关基因表达，肿瘤的血管生成包括小管形成和内皮细胞增殖，小管形成主要由MMP介导，而增殖主要涉及VEGF家族成员，因此，阿帕替尼还可以通过下调MMP的表达来抑制肝癌细胞的生长。Yang等[8]研究结果显示，阿帕替尼除了抑制人类脐静脉内皮细胞中VEGFR2的磷酸化并阻断体外内皮细胞迁移和小管形成外，还可以诱导细胞周期停滞在G2/M期，并促进体外测试的HCC细胞凋亡，并且阿帕替尼能直接抑制HCC异种移植小鼠的肿瘤生长。而Li等[11]的实验结果表明了阿帕替尼对多种肝癌细胞系(Hep3B、BEL-7402、HepG2、Huh7和HCCC-9810)的抗入侵和转移作用。这些作用机制都为阿帕替尼在临床上用于治疗HCC提供了证据支持。

2 临床研究

2.1 阿帕替尼单药治疗晚期HCCZhang等[12]回顾性评估了阿帕替尼作为索拉菲尼耐药HCC患者的后续治疗的有效性，该项研究入选了92例患者，其中58例接受阿帕替尼治疗，34例接受支持治疗，研究结果显示阿帕替尼组的客观缓解率(objective response rate，ORR)为22.4%，疾病控制率(disease control rate，DCR)为55.2%，相比较于中位总生存期(median overall survival，mOS)，阿帕替尼组高于支持治疗组(7.0个月比4.0个月)，研究结果表明，阿帕替尼用于治疗索拉非尼耐药的晚期HCC患者可以明显增加这些患者的生存时间，该研究还发现低肿瘤负荷及肝外扩散的患者具有更好的治疗效果，这可能与VEGFR2在肝外扩散起着关键作用有关。李婷[13]的研究也表明了阿帕替尼对一线或多线治疗后的晚期HCC患者具有显著的临床效果，可以显著延长这些患者的生存期，且多能耐受不良反应。此外，阿帕替尼二线治疗晚期HCC患者的Ⅲ期临床研究结果在2020年ASCO上进行了报告[14]，该研究共有393例至少接受过1种系统治疗的晚期HCC患者入组，按2∶1的比例随机分配至阿帕替尼治疗组和安慰剂治疗组，其中阿帕替尼治疗组的剂量为每日750 mg，研究结果显示，阿帕替尼组与安慰剂组的mOS分别为8.7个月与6.8个月，中位无进展生存期(median progression-free survival，mPFS)分别为4.5个月与1.9个月，两组ORR相比，阿帕替尼组也高于安慰剂组(10.7%比1.5%)，在安全性方面，最常见的治疗相关不良反应主要是高血压、手足综合征等，其中共有24例服用阿帕替尼的患者和13例服用安慰剂的患者因不良事件死亡，但是并未出现与治疗相关的死亡病例。该研究认为阿帕替尼用于治疗经过系统治疗后的晚期HCC患者能明显增加他们的生存时间，且安全性可控。基于该项研究，阿帕替尼也以1A类证据被2020年CSCO肝癌诊疗指南纳入了晚期HCC患者的二线治疗[15]，为晚期肝癌患者带来了新的治疗选择。

2.2 阿帕替尼联合经导管肝动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)治疗晚期HCCTACE是肝癌非手术治疗的最常用方法之一[16]。然而，TACE能产生一个肿瘤缺氧的微环境，导致肿瘤细胞中缺氧反应基因的转录和表达，缺氧反应基因主要受缺氧诱发因子1-α的调控，而缺氧诱发因子1-α能诱导VEGF表达并促进肿瘤新生血管形成，最终导致肝癌的复发和转移[17-18]。基于阿帕替尼的作用机制，将阿帕替尼与TACE结合起来用于治疗HCC可能会进一步提高治疗效果。

Kan等[19]将223例晚期HCC患者纳入研究，126例患者接受TACE联合阿帕替尼治疗，97例患者仅接受TACE治疗，经过倾向性评分匹配(propensity score matching，PSM)以减少患者选择偏差，平衡两组之间的变量后最终TACE-阿帕替尼治疗组与TACE治疗组各匹配了90例患者。经过PSM分析后，TACE-阿帕替尼组的中位进展时间(median time to progression，mTTP)和mOS均明显高于TACE组(mTTP：7.0个月比3.0个月；mOS：13.0个月比8.0个月)，TACE-阿替尼组的DCR为66%，高于TACE组(40%)。虽然在治疗过程中出现了14例与阿帕替尼治疗相关的3级不良反应，但是通过减少剂量及停药后这些症状都能缓解或者消除。Gu等[20]研究纳入了80例术后复发性HCC患者，按1∶1随机分为TACE联合阿帕替尼组及TACE组，结果显示，TACE-阿帕替尼组与单独TACE组的mPFS分别为17.2个月及12.5个月，TACE联合阿帕替尼组较TACE组1 a和2 a总生存率也有提高的趋势。此外，一些相类似的临床研究均显示阿帕替尼与TACE联合治疗HCC具有显著的临床效果[21-23]。以上研究都证明了阿帕替尼联合TACE对晚期HCC的治疗具有更好的临床效果，但是这些研究都是单中心的研究，仍需要多中心大样本研究来进一步验证阿帕替尼与TACE联合治疗的安全性与有效性，期待后续的研究能证明阿帕替尼与TACE联合治疗能成为晚期HCC一种新的治疗方式。

2.3 阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗治疗晚期HCC免疫治疗是近年来用于治疗癌症的一种新的治疗策略。而在各种免疫治疗方法中，程序性死亡-受体1(programmed death-1，PD-1)和程序性死亡-配体1(programmed death ligand 1，PD-L1)通路成为近年来治疗HCC最有希望的途径之一[24]。其中，PD-1抑制剂纳武利尤单克隆抗体和帕博利珠单克隆抗体已被用于索拉非尼治疗失败后HCC的二线治疗[16]。卡瑞利珠单抗是我国首个获批用于治疗HCC的PD-1抑制剂[25]。尽管PD-1/PD-L1抑制剂治疗HCC效果显著，但是单一疗法在晚期HCC中疗效有限，仍需不断探索各种治疗方案使治疗效果最大化。因此，PD-1抑制剂与抗血管生成药物联合应用的研究近年来受到了广泛关注。

Yuan等[26]进行了一项卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期HCC合并门静脉癌栓(portal vein tumor thrombus，PVTT)的研究，该研究纳入了63例患者，平均随访时间为(12.6±4.5)个月，并根据PVTT的类型分析接受联合治疗的效果，结果显示，63例纳入研究的患者ORR和DCR分别为44.0%和75.0%，mOS、mPFS分别为14.8个月和11.8个月，A型PVTT患者mOS 5.8个月，mPFS 5.0个月；B型PVTT患者mOS 15.9个月，mPFS 14.0个月；C型PVTT患者mOS 16.0个月，mPFS 14.9个月。因此，该研究认为卡瑞利珠单抗和阿帕替尼联合治疗晚期HCC合并门脉癌栓具有可观的收益，值得注意的是，在一级或低级门静脉分支癌栓的患者中应用联合治疗的效果更为显著，值得在临床实践中推广应用。此外，Xu等[27]关于卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗HCC的一期临床研究也显示出了令人可喜的临床效果，而在随后进行的全国多中心Ⅱ期临床试验进一步确认了阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗治疗晚期HCC的疗效[28]，这项Ⅱ期临床试验共纳入了190例晚期HCC患者，其中70例患者纳入一线治疗组，120例患者纳入二线治疗组，此研究的主要终点是根据实体肿瘤的疗效评价标准(RECIST v1.1)评估的客观反应率。其中，一线治疗组与二线治疗组的ORR分别为34.3%和22.5%；DCR分别为77%和75%；mPFS分别为5.7个月和5.5个月；12个月生存率分别为74.7%和68.2%。研究认为卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼在一线和二线治疗晚期HCC患者中显示出良好的效果，可能成为一种新的治疗选择。目前，阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗治疗HCC的多中心Ⅲ期临床研究正在进行中(NCT03764293)，期待阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗能成为晚期HCC患者的一种新的治疗选择。

3 不良反应及安全性

根据阿帕替尼治疗晚期HCC的Ⅱ期及Ⅲ期临床研究显示，最常见的不良反应主要包括高血压、蛋白尿及手足皮肤反应等[15,29]。但是大多数不良反应是轻微和可耐受的[29]，可通过对症治疗及减小剂量控制。因此，需在阿帕替尼治疗的过程中实时监测不良反应的发生。而阿帕替尼产生的不良反应可出现在用药的任何时间段[30]，所以需要早期即进行监测，以便及时实施干预措施。有研究认为，随着阿帕替尼剂量的增加，不良反应发生率也随之增加，但每日750 mg和850 mg的阿帕替尼的剂量已被证明在改善无进展生存时间上比每日500 mg或更低的剂量更有效[31]。因此，可以为患者制定个体化方案以确保阿帕替尼治疗HCC的安全性及有效性。

4 结语

目前肝癌的治疗在世界范围内仍是一个难题，过去面对晚期HCC主要以舒缓治疗为主，而索拉非尼的出现为晚期HCC患者带来了可观的生存收益，抗血管生成药用于治疗肝癌进入了高速发展时期。阿帕替尼作为我国新一代抗血管生成靶向药物，最早被批准用于胃癌的治疗。随着多项临床研究结果的证明，阿帕替尼在肝癌领域无论是单药或是联合治疗都有不同程度的收益。因此，阿帕替尼在肝癌治疗领域也得到了广泛的认可，被CSCO推荐用于晚期HCC的二线治疗。同时，阿帕替尼联合TACE或者联合PD-1抑制剂也为晚期HCC的治疗带来了新的思路，期待后续的研究能为晚期HCC患者带来更多的治疗方案。