田婧，白永杰，尤爱民，姚建平

(1.河南科技大学第一附属医院，河南 洛阳 471003；2.河南中医药大学基础医学院，河南 郑州 450000)

抑郁是脑卒中后常见并发症，统计资料显示其发生率为40%～50%[1-2]。脑卒中后抑郁(post-stroke depression，PSD)以情绪低落、悲痛欲哭、沉默寡言及暴躁易怒等为主要临床表现，如延误治疗将影响神经功能恢复进程，甚至导致患者拒绝治疗或自杀[3]。艾司西酞普兰是新型选择性5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)再摄取抑制剂，不良反应少，但起效慢、治疗周期长，部分患者依从性不足，整体疗效有待提升[4]。中医学认为，PSD发病与气机不畅、血瘀阻络及脏腑功能失调相关，故治疗关键在于安神益智、解郁行气、化瘀活血[5]。解郁丸由大枣、白芍、当归、合欢等多种药物组成，具有宁心安神、疏肝解郁的功效，临床已有其与西酞普兰联合用于难治性抑郁的报道[6]，但鲜有关于其联合艾司西酞普兰用于PSD治疗的研究。5-HT是一种抑制性神经递质，核因子-κB(nuclear factor κB，NF-κB)，微小RNA(microRNA，miR-146、miR-221-3p)则可介导炎症反应。抑郁症的发病机理可能与特定神经传导通路上5-HT功能降低或含量不足有关[7]，并常伴有炎症或促炎细胞因子升高，导致5-HT、NF-κB及miRNA水平异常。故改善以上指标对于疾病恢复具有积极意义。本研究在艾司西酞普兰治疗PSD的基础上联合解郁丸，并观察其对神经功能及血清NF-κB、5-HT、miR-146、miR-221-3p的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年8月—2019年8月河南科技大学第一附属医院符合纳入标准的98例PSD患者，采用随机数字表将其分为对照组和研究组。对照组47例，男26例，女21例；年龄(57.96±6.81)岁,卒中病程(2.08±0.49)年,抑郁病程(1.26±0.27)年；缺血性卒中37例，出血性卒中10例。研究组51例，男28例，女23例；年龄(57.09±7.13)岁,卒中病程(2.14±0.38)年,抑郁病程(1.30±0.28)年；缺血性卒中39例，出血性卒中12例。两组性别、病程、脑卒中类型和年龄等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经河南科技大学第一附属医院伦理委员会批准通过，患者及家属对本次研究内容知情同意。

1.2 纳入标准

1)符合脑卒中诊断标准[8]，经颅脑MRI诊断证实；2)汉密尔顿抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)评分[9]>17分，且维持>2周；3)沟通、理解能力正常；4)入组前4周未使用抗精神病药物或抗抑郁药物。

1.3 排除标准

1)短暂性脑缺血发作、大面积脑梗死、额叶出血、蛛网膜下腔出血；2)原发性脑肿瘤或严重躯体障碍；3)卒中前意识、精神障碍患者；4)肝、肾、心等主要器官功能不全；5)本研究药物使用禁忌证。

1.4 方法

两组患者均采用常规治疗，包括使用脱水剂、脑保护剂等，并针对性处理合并症。对照组在常规治疗的基础上采用艾司西酞普兰(山东京卫制药有限公司；国药准字H20103327；规格：10 mg)治疗，以10 mg/d为初始剂量，服用1周后增加至20 mg/d维持用药。研究组在对照组基础上加用解郁丸(郑州豫密药业股份有限公司；国药准字B20020101；规格：15 丸/g)治疗，口服，4 g/次，3次/d。1个疗程4周，两组均治疗2个疗程。

1.5 观察指标

1.5.1 两组治疗前后抑郁情况及神经功能比较

治疗前、治疗后根据HAMD量表对两组患者抑郁情况进行评估，该量表包含17个条目，其中10个条目采用5级评分法，分值0～4分，7个项目采用3级评分法，分值0～2分，总分范围0～54分。分数越高，患者抑郁情况越严重；治疗前、治疗后根据美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)对两组患者神经功能进行评估，包括凝视、面瘫、运动、感觉、视野、语言等11个维度，总分范围0～42分。分数越高，患者神经功能损伤越严重。

1.5.2 两组治疗前后血清NF-κB、5-HT、miR-146和miR-221-3p相对表达量比较

治疗前、治疗后晨起空腹抽取患者5 mL左右静脉血，2 800 r/min离心15 min(离心半径12 cm)，取上清液。采用酶联免疫吸附法(euzymelinked immunosorbentassay，ELISA)检测血清NF-κB、5-HT水平，试剂盒均购自上海沪鼎生物科技有限公司。按照试剂盒说明书操作，选用酶标仪测定吸光光度值，并参照标准曲线对样本浓度进行计算。

治疗前、治疗后晨起空腹抽取患者25 mL左右静脉血，离心后取上清。采用实时荧光定量PCR法检测血清miR-146、miR-221-3p相对表达量。Trizol法提取总RNA，逆转录获取cDNA，电泳鉴定、酶标仪定量后，根据SYBR Green荧光定量试剂盒[宝生物工程(大连)有限公司]设定反应体系和反应条件，以U6 snRNA为管家基因，2-△△CT为目的基因的相对表达强度。U6 snRNA：上游引物：5′-CTGGAATACGCCATTGCGCACCCA-3′；下游引物：5′-TGGCACGTGCACGTACTGGCCAAC-3′。计算血清miR-146、miR-221-3p相对表达量。

1.5.3 两组不良反应发生率比较

统计治疗期间两组患者恶心、便秘、头晕、口干等不良反应发生情况。

1.6 两组临床疗效比较

参考文献[10]制定。治愈：HAMD评分降低>75%；显效：50%

总有效率(%)=(治愈例数+显效例数+有效例数)/总例数×100%

1.7 统计学处理

采用SPSS24.0统计学软件对数据进行分析，计量资料以均数±标准差(x±s)表示，采用t检验；计数资料以[n(%)]表示，任一样本理论频数为0时，采用Fisher精确检验，理论频数为1～5时采用校正χ2检验，>5时采用χ2检验；等级计数资料采用秩和检验。P≤0.05为有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后抑郁情况及神经功能比较

两组治疗前HAMD、NIHSS评分比较差异均无统计学意义(P>0.05)；两组治疗后HAMD、NIHSS评分均降低，研究组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后抑郁情况及神经功能比较

2.2 两组临床疗效比较

研究组与对照组临床疗效等级分布比较，差异有统计学意义(P<0.05)，研究组临床总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组临床疗效比较 [例(%)]

2.3 两组治疗前后血清NF-κB、5-HT水平，miR-146、miR-221-3p相对表达量比较

两组治疗前血清NF-κB、5-HT水平，miR-146、miR-221-3p相对表达量比较，差异无统计学意义(P>0.05)；两组治疗后血清NF-κB水平，miR-146、miR-221-3p相对表达量均降低，研究组均低于对照组，血清5-HT水平均升高，研究组高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后血清NF-κB、5-HT水平，miR-146、miR-221-3p相对表达量比较

2.4 两组不良反应发生率比较

两组治疗期间均无严重不良反应，未处理即自行好转。两组不良反应总发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

表4 两组不良反应发生率比较 [例(%)]

3 讨论

PSD属继发型抑郁症，研究显示年龄、神经功能缺损、病变位置、社会支持等均为其发生的危险因素[11]。目前西医关于PSD的发病机制尚处于探索阶段，通常认为与卒中后造成脑损伤，导致单胺类神经递质水平及其通路异常；急性、进展性脑血管系统损害；卒中后生理、心理平衡失调导致反应性抑郁有关[12-13]。PSD可严重影响患者神经功能康复，增加躯体疾病治疗复杂性，延长住院时间，甚至导致患者死亡。目前抗抑郁药物是临床治疗PSD的主要方式，但常规抗抑郁药物多因起效慢、安全性不足等缺点导致整体疗效欠佳[14]。故探寻PSD更为理想的药物治疗方式广受临床关注。

PSD属“中风”“郁症”范畴。中风后气血乱逆，神匿窍闭，神无所依，心无所主，肝失疏泄，导致气机升降失调；另外，骤然起病，患者短时间难以接受，情绪波动，以致于肝失调达，情志不畅，气机郁结。故本病治疗应着重疏肝理气、活血化瘀。解郁丸是以“甘麦大枣汤”及“逍遥散”为基础，辅以现代科技所制纯中药制剂，由白芍、茯苓、郁金、甘草、合欢、当归、大枣、甘草、小麦、百合、柴胡等药物组成。白芍柔肝养血，柴胡疏肝解郁，两者配合疏肝理气；当归养血活血；百合养阴清热、滋补精血；茯苓、大枣、小麦宁心安神；郁金理气解郁；合欢解郁安神；甘草调和诸药。诸药配伍，可在调畅情志的同时辅以通经活络、化瘀活血，已达标本同治。现代药理学证实[15-16]，柴胡皂苷可抑制中枢神经，镇静、镇痛、抗惊厥，并可调节机体免疫功能，促进抵抗力的增强；茯苓中卵磷脂、胆碱及茯苓多糖，可营养脑神经细胞，改善神经功能。另有动物研究表明[17]，解郁丸可显著减少WKY大鼠抑郁样行为，证实其抗抑郁效果。本研究显示，治疗后研究组HAMD、NIHSS评分低于对照组，临床总有效率高于对照组，提示解郁丸联合艾司西酞普兰可改善患者抑郁情况及神经功能、治疗效果。

有报道指出[18]，中枢神经递质缺乏可能是PSD的神经生物学基础，其中5-HT可调节情绪、睡眠等行为，其异常降低可导致抑郁行为。另有研究认为[19]，相较于单纯脑卒中，PSD可能促使炎症细胞因子浓度的进一步升高，导致细胞因子网络稳态失衡。NF-κB激活是炎症反应的中心环节，参与炎症反应，高表达于PSD患者。Gaudet等[20]报道，miRNA与中枢神经炎症、突触可塑性及神经细胞生长发育等生理、病理过程关系密切。而miR-146、miR-221-3p均可通过炎症介质介导的有关途径导致中枢系统炎症反应，参与PSD发生、发展。艾司西酞普兰是西酞普兰的S-异构体，可与5-HT转运体的基本位点与异构位点同时结合，增强对5-HT再摄取进行抑制的能力，且具有较高选择性与亲和性，抗抑郁效果确切。解郁丸中含有茯苓、大枣、小麦等安神宁心类药物，白芍、柴胡、当归等抗炎类药物，可通过调节单胺类神经递质浓度及抗炎作用促进患者抑郁及病情的改善。本研究中，治疗后研究组血清NF-κB水平，miR-146、miR-221-3p相对表达量均低于对照组，血清5-HT水平高于对照组，提示解郁丸联合艾司西酞普兰可促进相关血清因子的改善；本研究发现两组不良反应总发生率差异无统计学意义，提示解郁丸不会增加不良反应。

综上所述，与仅使用艾司西酞普兰比较，解郁丸联合艾司西酞普兰治疗PSD可减轻患者抑郁情绪，促进神经功能及治疗效果的改善，提高血清5-HT水平，降低血清NF-κB水平及miR-146、miR-221-3p相对表达量，且安全可靠。但本研究为单中心研究，所选例数较少，在今后研究中需加以改进，深化研究结果，为解郁丸的临床治疗提供依据。