张晓娟，张燕丽*，左冬冬

(1.黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040;2.黑龙江中医药大学附属第一医院，黑龙江 哈尔滨 150040)

川芎来源于伞形科(Umbelliferae)藁本属(Ligusticum)植物川芎(LigusticumchuanxiongHort.)的干燥根茎,具有活血行气、祛风止痛的功效，主产于四川(灌县)、云南、贵州、广西等地，生长于温和的气候环境。性温，味辛，归肝经、胆经、心包经。具有活血行气、祛风止痛的功效，属活血化瘀药下属分类的活血止痛药[1]。川芎辛温香燥，走而不守，既能行散，上行可达巅顶；又入血分，下行可达血海。活血祛瘀作用广泛，适宜瘀血阻滞各种病症；祛风止痛，效用甚佳，可治头风头痛、风湿痹痛等症。昔人谓川芎为血中之气药，殆言其寓辛散、解郁、通达、止痛等功能。《本经》言：“主中风入脑头痛，寒痹，筋挛缓急，金创，妇人血闭无子”。《名医别录》载：“除脑中冷动，面上游风去来，目泪出，多涕唾，忽忽如醉，诸寒冷气，心腹坚痛，中恶，卒急肿痛，胁风痛，温中内寒。齿根出血者，含之多瘥”。《药性论》云：“治腰脚软弱，半身不遂，主胞衣不出，治腹内冷痛”。《日华子本草》言：“治一切风，一切气，一切劳损，一切血，补五劳，壮筋骨，调众脉，破症结宿血，养新血，长肉，鼻洪，吐血及溺血，痔瘘，脑痈发背，瘰疬瘿赘，疮疥，及排脓消瘀血”。《医学启源》云：“补血，治血虚头痛。搜肝气，补肝血，润肝燥，补风虚”。《本草纲目》言：“燥湿，止泻痢，行气开郁。主治风冷头痛旋晕，胁痛腹疼，寒痹筋挛，经闭，难产，产后瘀阻块痛，痈疽疮疡”。其化学成分主要为挥发油、生物碱、多糖等，包含苯酞及其二聚体、生物碱、有机酸酚、多糖以及脑苷脂和神经酰胺等类化合物；对心脑血管系统、肝肾系统、神经系统、呼吸系统等多系统都具有多方面的药理活性，主要表现为镇痛、抗炎、抗氧化能力、抗肿瘤、抗凝血、抗抑郁、抗衰老、抗动脉粥样硬化、细胞保护、改善心功能等作用。

1 化学成分

1.1 生物碱类

川芎中共分离得到20个多个生物碱单体[2]，其中川芎嗪(化学结构式见图1)被认为是川芎的特征性生物碱,可作为评价川芎生物碱含量的指标性成分,其含量高低与川芎来源、追肥情况及提取工艺等密切相关。其成分主要包括川芎碱A、川芎碱 B、腺苷、2′-O-甲基腺苷、肌苷、尿苷、2′-O-甲基尿苷、5-甲基尿苷、1-乙酰基-β-咔啉、川芎哚、黑麦草碱、1-β-丙烯酸乙酯基-7-醛基-β-咔啉、川芎嗪、L-缬氨酸-L-缬氨酸酐、L-异丁基-L-缬氨酸酐、L-异亮氨酰-L-缬氨酸酐、尿嘧啶、腺嘌呤、胆碱和三甲胺等。

图1 川芎嗪的化学结构式

1.2 挥发油类

目前，研究发现藁本内酯是川芎挥发油的主要成分，含量可以占到川芎挥发油总量的50%～80%[3-4]。其他成分如3-丁基苯酞、香松烯、α-宁烯、α-蒎烯、莰烯、月桂烯、α-水芹烯、δ-3-蒈烯、α-萜品烯、β-罗勒烯、γ-萜品烯、α-萜品油烯、对-聚伞花素、η-辛醇、芳樟醇和月桂烯醇等。

1.3 多糖

川芎多糖主要是由葡萄糖、半乳糖、阿拉伯糖、木糖、鼠李糖、甘露糖组成，范智超等[3]采用DEAE-纤维素柱色谱和凝胶渗透色谱分离纯化首次从川芎中分离得到4种杂多糖(LCP-1、LCP-2、LCP-3和 LCP-4)，分子量分别为31、52、90和36 kD。LCP-1主要由葡萄糖组成；LCP-2 和 LCP-3由阿拉伯糖、半乳糖、甘露糖和葡萄糖组成；LCP-4主要由阿拉伯糖组成。LCP-1为α-糖苷键的吡喃环多糖化合物，LCP-2、LCP-3和LCP-4均含有α-糖苷键和β-糖苷键，其中，LCP-2中α-糖苷键和β-糖苷键含量相当，LCP-3和LCP-4中β-糖苷键高于α-糖苷键。

1.4 内酯类

高健等[5]采用回流提取法提取,硅胶、反相硅胶等手段分离纯化.利用化合物理化性质及波谱分析方法进行结构鉴定，从川芎中分离得到洋川芎内酯H和洋川芎内酯I。

1.5 有机酸类

川芎含有机酸类，例如有研究者从川芎中分离得到棕榈酸和阿魏酸、α-羟基二十四烷酸、绿原酸、4-甲氧基-3-羟基苯甲酸、环(L-苯丙氨酸-L-亮氨酸)、环(L-苯丙氨酸-L-缬氨酸)、环(L-苯丙氨酸-L-异亮氨酸)等成分[5-6]。

1.6 苷类化合物

蒲忠慧等[7]利用硅胶、大孔吸附树脂、反相C18、Sephadex LH-20柱色谱、制备薄层色谱、半制备高效液相色谱等方法对川芎化学成分进行分离纯化,运用MS、NMR等波谱手段进行结构鉴定。从川芎乙酸乙酯和正丁醇提取物中分离得到苄醇β-D-葡萄糖苷、正丁基-β-D-吡喃果糖苷。李乐洁[8]对川芎乙酸乙酯和正丁醇萃取部分中的较大极性成分进行研究，结果分离并鉴定了26个化合物,其中有3个为新的苯酞苷类化合物川芎苷A(chuanxiongoside A)、川芎苷B(chuanxiongoside B)、藁本苷B(ligusticoside B)。

1.7 其他

川芎中还含有5-羟甲基糠醛、邻苯二甲酸二丁酯等化合物。6-羟甲基-3-羟基吡啶、烟酸等成分。

2 药理作用

2.1 镇痛

川芎为治疗头痛的要药。张元素称川芎“上行头目，下行血海，能散肝经之风，治少阳厥阴经头痛，及血虚头痛之圣药也”。李东垣也认为“头痛需用川芎，如不愈，各加引经药”。临床之际头痛以川芎配伍其他药疗效显着。陈玲等[9]研究发现，川芎乙酸乙酯部位是抗偏头痛作用的主要有效部位，并建立了川芎乙酸乙酯部位的指纹图谱，通过图谱结合保留时间和紫外光谱,指认了洋川芎内酯I、洋川芎内酯H、洋川芎内酯A、藁本内酯4个特征峰。

敬晓鹏等[10]采用慢性坐骨神经压迫损伤法制备神经病理性痛大鼠模型探究基于γ-氨基丁酸(GABA)通路川芎素对神经病理性痛(NP)大鼠模型的保护作用。结果川芎素对慢性坐骨神经压迫损伤神经病理性痛有良好的镇痛作用,其机制可能与上调GABA通路中GABA、GAD表达和下调GAT1表达相关。蔡卉[11]探讨当归-川芎对原发性痛经小鼠E2及OT表达的影响。应用雌二醇联合缩宫素诱发原发性痛经小鼠模型,将不同配比当归-川芎作用于模型动物,通过ELISA法测定小鼠子宫组织中E2及OT含量变化,通过RT-PCR法和western-blot法测定催产素受体mRNA、蛋白的表达水平。结果当归-川芎对原发性痛经小鼠子宫组织中E2和OT含量有抑制作用,当归-川芎不同配比能够抑制子宫组织中E2、OT和OTR的表达,不同配比组之间有显著性差异。综上所述,OTR表达对原发性痛经的发病有促进作用,当归-川芎对原发性痛经小鼠子宫组织中E2和OT含量有抑制作用,当归-川芎不同配比能够抑制子宫组织中E2、OT和OTR的表达。

川芎在临床中常配伍天麻治疗偏头痛，郭思宇等[12]探讨川芎-天麻配伍对血瘀型偏头痛的治疗作用及不同配比的疗效差异性。发现川芎-天麻配伍对治疗血瘀型偏头痛具有疗效,不同配比组疗效有差异,综合多项指标考虑,川芎-天麻(4∶1)组疗效最好。

2.2 抗肿瘤

川芎具有非常好的抗肿瘤作用，可以从抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡,抑制癌基因的表达,改善血液高凝状态,抗肿瘤血管生成、改善乏氧微环境,影响肿瘤细胞侵袭、迁移及黏附能力,增强免疫监视和免疫调控、化疗药物增效减毒等方面防治恶性肿瘤的侵袭和转移[13]。郭秀伟等[14]结合肿瘤干细胞理论，研究川芎联合顺铂对肺癌干细胞样细胞荷瘤裸鼠的作用，结果原位瘤方面,川芎联合顺铂组原位瘤重及HIF-1α表达较空白组和单纯顺铂组减少。复发瘤组织方面,与模型对照组、化疗组比较,川芎联合顺铂组复发率、复发率抑制率、复发瘤重、复发瘤重抑制率及HIF-1α表达明显下调。低氧环境较常氧环境下HIF-1α表达增加。可见川芎联合顺铂组可以通过抑制HIF-1α的表达从而抑制肺癌干细胞样细胞荷瘤裸鼠肿瘤组织的增殖和复发。

吴海霞等[15]研究了川芎挥发油调控P-糖蛋白协同替莫唑胺的胶质瘤治疗作用。结果与替莫唑胺单独给药比较，川芎挥发油与替莫唑胺配伍给药后大鼠肿瘤体积显著减小，与川芎挥发油用量呈正相关,同时配伍组大鼠体质量上升趋势更快,生存状态较好。川芎挥发油可以促进替莫唑胺进入U87-MG细胞内液中,且随着挥发油浓度的增加,促进作用越强。Western blotting实验结果表明,与替莫唑胺组比较,替莫唑胺和3.125×10-3、6.250×10-3μL/mL川芎挥发油配伍后,可极显著降低P-gp蛋白的表达水平。可见川芎挥发油可通过下调P-gp蛋白的表达,促进替莫唑胺进入胶质瘤细胞内,发挥协同抗肿瘤作用。

2.3 抗炎

川芎可以通过不同的信号通路发挥抗炎作用。马宁宁等[16]采用UPLC-Q-TOF/MS对川芎8组提取物的成分进行分析,以人支气管上皮细胞为研究对象,考察川芎不同提取物的抗炎作用。联用灰色关联分析(GRA)和偏最小二乘回归分析(PLSR)2种方法建立其谱效关系;运用分子对接技术预测川芎有效成分的作用靶点,并利用京都基因与基因组百科全书(KEGG)对其进行通路分析,阐释川芎的抗炎作用机制。结果，川芎的95%乙醇提取物、75%乙醇提取物、50%乙醇提取物、25%乙醇提取物、结晶、石油醚萃取物和三氯甲烷萃取物对炎症细胞均具有抗炎的作用,其中川芎95%乙醇提取物的抗炎效果最为显著。确定了3种具有抗炎药效的成分(洋川芎内酯A、Z-藁本内酯和新蛇床内酯);Z-藁本内酯可能通过环氧合酶-2(COX-2)、细胞外调节蛋白激酶2(ERK2)、蛋白激酶C(PKC)、Janus激酶1(JAK1)、JAK2、JAK3、核转录因子-кB(NF-кB)抑制蛋白激酶β(IKKβ)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)阻碍炎症信号传递,影响下游蛋白的表达,发挥抗炎作用;洋川芎内酯A和新蛇床内酯可能通过COX-2、ERK2、PKC、磷酸酰肌醇3-激酶α(PI3K-α)、PI3K-γ、JAK1、JAK2、JAK3、IKKβ和TNF-α阻碍炎症信号传递,影响下游蛋白的表达,发挥抗炎作用。

2.4 抗氧化

川芎是临床常用于心脑血管疾病的一味中药,现代医学证实川芎提取物具有良好的抗氧化活性。葛慧芳等[17]研究川芎醇提物抗氧化活性，川芎醇提物中主要的活性组分川芎嗪(tetramethylpyrazine,TMP)、阿魏酸、游离酚及结合酚的含量分别为55.7、31.45、177.38及42.86 g/kg。川芎醇提物溶液稀释100倍后的还原力与14.79 μg/mL 维生素C相当，总抗氧化能力为4.46 U/mg。0.9 g/L川芎醇提物对羟自由基清除率为超氧阴离子的1.12倍。这显示川芎具有非常强的抗氧化活性。

苏秀兰等[18]采用溶剂法提取提取川芎中活性成分,以阿魏酸提取率为指标,通过正交试验法优化提取工艺条件,并对提取物体外抗氧化性能进行了研究。结果在一定范围内，随川芎提取物浓度的升高,其总还原能力,对超氧自由基、羟基自由基的清除率,以及对酪氨酸酶抑制率均有不同程度的升高,且呈明显的剂量关系。表明川芎活性成分具有良好的体外抗氧化性能。且川芎的超临界CO2萃取物均具有一定程度的体外抗氧化能力[19]。

2.5 细胞保护

川芎对缺氧细胞具有保护作用。俞茹云等[20]采用无糖低氧方法建立缺氧HM模型,并用蛋白免疫印迹法验证缺氧模型建立。结果发现，川芎提取物能抑制缺氧HM细胞LDH的释放。流式FACS结果显示,川穹提取物能增加缺氧HM细胞G2+S期的比例，可见川芎提取物对缺氧的神经小胶质细胞有明显保护作用。川芎提取物具有阻滞缺氧神经小胶质细胞LDH释放的作用,可提高缺氧神经小胶质细胞G2+S期比率,提示其可能具有保护神经小胶质细胞缺氧损伤的作用[21]。

李喆等[22]利用体外培养EAHY926细胞,采用物理结合化学诱导缺氧建立模型,研究不同浓度川芎水提取物对缺氧人脐静脉内皮细胞(EAHY926)的作用。结果川芎嗪水提取液高、中剂量组均能显著提高细胞活力,降低乳酸脱氢酶外漏量,增加NO含量,升高超氧化物歧化酶活性。可见川芎水提取物能显著拮抗缺氧对EAHY926的损伤,其机制可能是清除自由基,增加NO含量,减少缺氧损伤。

张一凡等[23]采用醇提法得到川芎提取液,以不同浓度(10、25、50 μg/mL)川芎和20 μmol/L SB203580(P38 MAPK通路抑制剂,通用阳性对照)预处理细胞后,加入200 μg/mL PM2.5染毒细胞24 h,检测前述指标,考察川芎的保护作用和机制。结果川芎干预后，能显著升高细胞存活率、SOD水平及Bcl-2蛋白表达,显著降低MDA、LDH水平及p-P38 MAPK、Bax蛋白表达。

2.6 抗凝血

华芳等[24]以延长活化部分凝血活酶时间(APTT)为指标,建立定量测定川芎抗凝血作用的方法,评价川芎及其中成药的质量。结果川芎总提取物均具有显著的抗凝血活性,且不同川芎样品的抗凝血活性不同。

川芎还可以通过抗凝血作用发挥抗血栓作用,刘福和等[25]运用计算机辅助药物设计寻找川芎抗血栓活性成分。以“血栓症”为关键词,从治疗靶蛋白数据库中搜索筛选川芎抗血栓靶蛋白;再从蛋白质数据库中查询目标靶蛋白并下载其三维结构,采用蛋白质预处理工具确定活性区域中心坐标,应用PyRx和Discovery Studio Visualizer软件对从台湾中医药资料库下载的247个川芎小分子与靶蛋白进行分子对接,通过结合能筛选出活性成分并分析结合作用力。结果筛选出4个活性成分即新绿原酸、1-H-苯并咪唑-2-胺、3,8-二羟基酰内酯、川芎三萜,其分别与凝血酶、抗凝血酶Ⅲ、凝血因子Ⅹa、血栓调节蛋白具有较高结合活性,结合能分别为-6.1、-4.5、-7.7、-8.6 kJ/moL。

2.7 抗脑缺血

俞茹云等[26]研究川芎提取物抗脑缺血的作用及NF-κB机制。结果与模型组相比,川芎提取物能减少脑缺血再灌注大鼠的脑梗死面积,降低OGD胶质细胞的凋亡率,NF-κB信号通路在脑缺血再灌注后被激活,川芎提取物使pP65进入细胞核内的数量显著降低。结论川芎提取物对大鼠脑缺血损伤有保护作用,可能与抑制NF-κB信号通路的激活有关。

2.8 抗食源性致病菌

葛慧芳等[17]研究川芎醇提物对食源性致病菌的抑制特性。川芎醇提物对革兰氏阴性菌抑制效果强于阳性菌:沙门氏菌>大肠杆菌>假单胞菌>金黄色葡萄球菌>枯草芽孢杆菌,且存在明显的浓度依赖性,MIC介于6.25～25 g/L之间,MBC介于12.5～50 g/L之间。等价浓度下,纯品TMP和阿魏酸的抑菌效果比川芎醇提物弱。药物处理下各种菌生长曲线特性显示,随着川芎醇提物浓度的增加,其中革兰氏阴性试验菌在对数期生长受到明显抑制,阳性菌稳定期延长。

2.9 抗血管认知障碍

周雪等[27]探索川芎挥发油对脂多糖(LPS)引起小鼠血管性认知障碍(VCI)的作用及其相关机制。结果川芎挥发油高、中剂量均能显著降低VCI小鼠脑内MAO水平，各剂量均能显著降低VCI小鼠脑内AchE水平；行为学实验结果显示川芎挥发油各剂量均能够显著增加VCI小鼠的在Y迷宫实验中自发交替反应次数,川芎挥发油中剂量能显著降低VCI小鼠在跳台实验中的潜伏期。体外实验发现,川芎挥发油质量浓度为1 mg/mL时对电鳗AchE有微弱的抑制作用;川芎挥发油0.5 μg/mL能显著抑制BV-2细胞肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和NO水平的升高。可见川芎挥发油能够明显改善LPS致VCI小鼠的认知能力,其机制可能与抑制脑内炎症反应、减轻对神经元损伤有关。川芎有效部位能显著改善学习记忆障碍;具有明显地治疗VD的作用,其机理可能与降低AChE活性、升高大脑皮层Ach含量、减轻过氧化损伤、调节海马神经递质、改善血液流变和调节血脂代谢有关[28]。

2.10 抗电离辐射损伤

唐文诚等[29-30]采用60Coγ作为辐射源,辐射剂量5.0 Gy，研究川芎提取物对电离辐射损伤小鼠血液系统的保护作用。结果，电离辐射能损伤小鼠血液系统,导致白细胞、淋巴细胞、单核细胞等有核细胞数量下降;川芎提取物能改善小鼠因电离辐射所致的白细胞、淋巴细胞、单核细胞等有核细胞数量降低的现象。川芎提取物对电离辐射损伤小鼠血液系统有一定的保护作用,可能与川芎的抗氧化、免疫调节功能有关。且川芎提取物能阻遏辐射所导致的小鼠白细胞和淋巴细胞数量下降,减弱辐射对肝脏合成功能的损伤,增加SOD和GSH的活性,降低MDA含量。川芎提取物对60Coγ射线损伤的小鼠有明显的改善作用,其作用机制可能为作用于细胞凋亡相关通路[31]。

2.11 抗抑郁

吴玲等[32]研究了川芎挥发油对抑郁模型大鼠行为学及脑内多巴胺、去甲肾上腺素的影响。结果,与模型组比较,各剂量川芎挥发油组均能不同程度改善CUMS抑郁模型大鼠旷场实验水平得分和糖水偏爱百分比,减少强迫游泳静止不动时间和增加大鼠体质量;川芎挥发油中剂量组可极显著提高CUMS抑郁模型大鼠海马区DA的含量，川芎挥发油低、高剂量组可显著增加CUMS抑郁模型大鼠海马区DA的含量；川芎挥发油低剂量组可极显著增加CUMS抑郁模型大鼠纹状体NE的含量，川芎挥发油中、高剂量可显著增加CUMS抑郁模型大鼠前额叶和纹状体NE的含量。可见，川芎挥发油能改善CUMS抑郁模型大鼠旷场实验水平得分和糖水偏爱百分比,减少强迫游泳静止不动时间和增加大鼠体质量,显著提高CUMS抑郁模型大鼠海马区DA含量,前额叶和纹状体NE的含量,表明川芎挥发油抗抑郁作用可能与提高前额叶、纹状体NE含量及海马区DA含量有关。

2.12 改善心功能

川芎通过抑制炎性反应、调控细胞凋亡、改善血管收缩功能等来改善心功能,治疗心力衰竭[33]。孙晨等[34]探讨川芎不同提取物在等生药量下对异丙肾上腺素(ISO)致心肌缺血大鼠的治疗作用。结果，模型组大鼠心电图出现显著的J点下移和T波倒置现象,血清LDH、AST、CK活性和MDA、c Tn T含量均显著升高,SOD、NO明显下降,心肌Bax表达升高而Bcl-2表达下降,Bax/Bcl-2比例显著下降;川芎挥发油能减轻模型大鼠J点下移现象,其余各组有减缓J点下移趋势的作用,而各组均能显著改善T波倒置现象;川芎提取物能显著降低模型大鼠血清LDH、AST、MDA、CK、c Tn T活性或含量,且川芎水提物、醇提物、挥发油能纠正心肌缺血时SOD、NO的减少;各提取物组均能降低心肌Bax的表达而升高Bcl-2表达水平,从而显著降低Bax/Bcl-2比例。可见，川芎对ISO所致心肌缺血有保护作用,以川芎水提物、川芎醇提物和川芎挥发油效果最佳。且川芎生物碱可改变实验性大鼠急性心肌缺血的心电图S-T段变化幅度,减少心律失常发生率,提高心肌SOD活力,抑制CK活性,增加MDA含量，能通过抑制心肌细胞凋亡以减少心肌缺血损伤,起到保护心肌作用[35]。

2.13 其他

川芎还具有抗衰老、脑保护、抗动脉粥样硬化等作用。洋川芎内酯Ⅰ对脓毒性脑病发挥脑保护作用，其机制可能与上调Ngb表达,从而正性调控p38 MAPK信号通路促进神经元突起生长有关[36]。川芎可能通过升高血清、脑、肝、肾脏SOD活力和GSH-Px活性,降低MDA含量,从而改善衰老小鼠学习记忆能力，起到抗衰老的作用[37]。川芎中的有效成分——川芎嗪(TMP)可降低动脉粥样硬化(AS)小鼠血清TG水平及主动脉CD31表达,减小斑块面积,降低VEGFR2表达。可见TMP可能通过抑制VEGFR2而抑制斑块内血管新生,减小斑块面积,从而发挥抗AS的作用[38]。

3 小结

川芎具有性温,味辛、微苦等特点,最早记录于《神农本草经》,与其他药物配伍应用,能发挥活血、行气、祛风和止痛等功效,尤其是应用于治疗血行不畅、疼痛及风寒等方剂中；此外,其对于心脑血管系统、呼吸系统等疾病均具有较好的治疗效果,因此,其为临床上常用配伍药材之一[39]。如活血行气常配伍当归、红花、柴胡等,祛风止痛常配伍天麻、白芷、葛根等[40]。综述近年有关川芎的研究情况，发现川芎的化学成分主要为挥发油、生物碱、多糖等，包含苯酞及其二聚体、生物碱、有机酸酚、多糖以及脑苷脂和神经酰胺等类化合物；对心脑血管系统、肝肾系统、神经系统、呼吸系统等都具有多方面的药理活性，主要表现为镇痛、抗炎、抗氧化能力、抗肿瘤、抗凝血、抗抑郁、抗衰老、抗动脉粥样硬化、细胞保护、改善心功能等作用。但目前的研究均停留在比较粗浅的药理实验方面，针对于细胞、通路及DNA方面的研究较少，缺乏协同作用发面的研究，今后可以加强在某一方面具体作用机制的深入研究。