徐 东， 董巧巧， 何 琳， 张贵姣， 罗小平， 吴 薇

华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科，武汉 430030

肺炎支原体(Mycoplasmapneumonia，MP)是一种非常常见的非典型微生物，也是儿童社区获得性肺炎(community acquired pneumonia，CAP)的常见病原。MP肺炎可合并血管栓塞，严重者可危及生命，既往报道主要发生在动脉系统，发生在深静脉的血栓报道较少。为提高临床医生对该病的诊治水平，现将我院2019年10月收治的1例重症MP肺炎合并严重下肢静脉血栓患儿的临床资料报道如下。

1 临床资料

患儿，男，7岁，因“发热、咳嗽10 d”于2019年10月10日入华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科住院治疗。患儿10 d前出现发热、咳嗽，初为低热，无头痛、呕吐等不适。外院给予口服头孢类抗生素治疗4 d，无明显好转，体温逐渐升至高热，伴寒战，咳嗽加重伴呕吐，遂于外院住院给予静脉输注头孢类抗生素及口服阿奇霉素治疗4 d，症状继续加重，为求进一步诊治，转入我院。患儿既往体健，否认传染病接触史。入院查体：体温39.5℃，脉搏148次/min，呼吸39次/min，血压97/65 mmHg，体重28 kg。神志清，躯干部可见少许淡红色皮疹，呼吸稍促，可见轻度吸气三凹征，右肺呼吸音稍低，未闻及明显干湿啰音，腹平软，肝脾未触及肿大。

辅助检查：血常规示白细胞4.76×109/L，中性粒细胞83.2%，血红蛋白118 g/L，血小板216×109/L。CRP 32.53 mg/L，PCT 0.25 ng/mL。血生化示ALT 21 U/L，AST 48 U/L，ALB 32.1 g/L，LDH 565 U/L。凝血功能示D-二聚体2.77 μg/mL FEU，纤维蛋白原5.64 g/L，纤维蛋白原降解产物7.2 μg/mL，余正常。MP-IgM抗体>200(>1.2阳性)，MP-IgG(-)。咽拭子MP-DNA阳性。肺部CT示右肺感染，双侧胸腔积液，右侧叶间积液，右肺下叶膨胀不全，心包少量积液(图1)。

肺部CT示右肺感染，双侧胸腔积液，右侧叶间积液，右肺下叶膨胀不全，心包少量积液。图1 患儿肺部CT影像图(2019-10-12)Fig.1 CT images of the patient(2019-10-12)

治疗经过及随访：入院后收治重症监护室(PICU)给予CPAP辅助呼吸，右侧股静脉穿刺置管(小剂量肝素钠常规抗凝)，左氧氟沙星注射液抗感染，并予以甲基强的松龙、乌司他丁抗炎，生长抑素抑酶及对症支持治疗。住院期间患儿诉腹痛，查上腹部增强CT未见明显异常。10月21日复查胸片示肺部感染明显好转吸收(图2)，10月22日拔除股静脉置管，并转入普通病房继续给予克拉霉素抗感染及对症支持治疗，患儿10月23日中午上卫生间时突发心慌、大汗、腹痛伴有恶心、呕吐2次，急测血糖正常，给予卧床休息、吸氧30 min后缓解。10月24日诉右侧深静脉穿刺处疼痛，测右侧大腿围39.7 cm，左侧大腿围37 cm，完善下肢及腹腔血管彩超示右侧髂总静脉及其属支血栓栓塞，右侧股总静脉、股深静脉、股浅静脉及大隐静脉近心段内血栓形成(图3)。复查凝血功能示D-二聚体1.45 μg/mL FEU，抗凝血酶121%，余指标基本正常；抗心磷脂抗体均为阴性，蛋白C 153%(参考区间70%～142%)，蛋白S 75%(参考区间77%～143%)；血常规示血小板343×109/L，余基本正常；风湿全套示抗核抗体核颗粒型1∶100，余指标均为阴性；狼疮抗凝物检查为阴性。给予中剂量低分子肝素钙皮下注射抗凝治疗5 d，后调整为低分子肝素钠抗凝及尿激酶溶栓治疗3 d，11月1日查血栓弹力图均正常；复查彩超示右侧髂外静脉血栓形成，右侧股总静脉内血栓形成，双下肢余动静脉管腔通畅。11月5日复查凝血功能示APTT 16.5 s，D-二聚体0.69 μg/mL FEU；彩超示右侧股总静脉内血栓形成并部分再通(图4)，患儿症状好转，无特殊不适出院。出院后继续口服利伐沙班5 mg/次，1次/d。11月20日来院复诊，患儿无咳嗽、发热，无腹痛及下肢疼痛，复查彩超示右侧髂外静脉内血栓形成并部分再通，右侧股总静脉内血栓形成并部分再通，余静脉管腔通畅。

胸部X线片示肺部感染灶明显吸收。图2 患儿胸部X线复查(2019-10-21)Fig.2 X-ray image of the patient(2019-10-21)

下肢及腹腔血管彩超示右侧髂总静脉及其属支血栓栓塞，右侧股总静脉、股深静脉、股浅静脉及大隐静脉近心段内血栓形成。图3 下肢静脉彩超(2019-10-24)Fig.3 B-ultrasound image of the lower extremity vein(2019-10-24)

下肢静脉彩超示右侧股总静脉内血栓形成并部分再通图4 复查下肢静脉彩超(2019-11-05)Fig.4 B-ultrasound image of the lower extremity vein(2019-11-05

2 讨论

MP是引起儿童呼吸道感染的一种非常常见的非典型微生物，具有一定的传染性，各年龄段普遍易感。全世界范围内均有MP的散发或不定期流行，大约每3～7年会发生一次流行高峰[1-2]。MP不仅是年长儿CAP的常见病原，学龄前儿童及婴幼儿也有较高的感染率[3]。MP感染机体后，粘附于呼吸道上皮细胞，通过细胞毒效应引起呼吸道上皮的直接损伤，同时也可以通过诱导机体免疫反应产生多系统、多器官的损伤[4]，除了可以引起肺部病变，也可引起严重的肺外并发症[5-6]。本病例中，患儿症状为发热、咳嗽，胸部CT提示右肺大叶性肺炎并肺实变、胸腔积液，病原学检查提示MP-DNA及IgM抗体明显升高，诊断MP肺炎明确，外院给予阿奇霉素口服治疗效果欠佳，考虑阿奇霉素耐药可能。研究显示，中心静脉置管术作为PICU抢救危重患儿手段之一，安全可靠，可广泛、常规应用[7]。由于患儿病情危重，入住PICU后，征得患儿家长知情同意，行右侧股静脉置管，并常规给予肝素钠抗凝预防管路堵塞处理，直接给予左氧氟沙星抗感染及甲基强的松龙、乌司他丁抗炎等治疗，患儿体温迅速恢复正常，呼吸情况明显好转。近年来文献报道的MP肺炎可合并血管栓塞，严重者可危及生命[8-10]，表1所示为近20年来国内外报道的MP感染合并血管栓塞的情况统计，世界范围内多个国家都有相关病例报道，年龄以学龄期为主，男性患儿明显多于女性。主要的监测指标包含D-二聚体、纤维蛋白原、抗磷脂抗体、抗心磷脂抗体、蛋白S和蛋白C等。影响最终的转归及预后主要是原发病的严重程度、血栓的发生部位及血栓栓塞的程度。表中显示血栓主要发生在动脉系统，发生在静脉系统血栓的相关报道则很少。本例患儿男性，诊断明确，研究显示MP肺炎易导致机体高凝状态，入院后给予了右侧股静脉置管，增加了血栓形成的风险，患儿在普通病房突发心慌、大汗、呕吐等症状，休息及吸氧处理后自行好转，回顾分析考虑可能有一过性的其他血管栓塞。总结本例患儿的特点，从中可以吸取教训，总结经验，MP感染后不仅可以导致动脉血管血栓形成，也可导致深静脉血栓的形成。虽然临床研究显示中心静脉置管术对于急危重症患儿的救治十分重要且安全有效，目前已广泛应用于临床，但也可能引起下肢深静脉血栓形成，需通过多种措施预防其发生[10]。之前的相关研究重点关注深静脉置管本身的血栓风险，并没有重视基础疾病的影响，本病例提示，在治疗可能合并有高凝状态的疾病，如MP肺炎时，需高度警惕和预防血栓形成可能，需重点评估深静脉置管可能带来的风险，除常规预防管道堵塞局部抗凝治疗外，需全身抗凝治疗，并定期完善彩超检查，必要时早期给予溶栓治疗。

表1 2001～2019年文献报道的MP感染合并血栓栓塞病例情况Table 1 Cases of MP infection complicated with thromboembolism reported in literature from 2001 to 2019

MP感染后导致机体血液高凝状态及血栓形成的具体机制尚不十分明确。目前医学界比较公认的机制有以下几点：①感染后，MP释放毒素，引起机体的微血管内皮损伤，引起炎症因子如TNF-α、IFN-γ和多种白细胞介素等趋化效应，最后引起血栓，导致血管栓塞，且严重程度可能与炎症因子水平有相关性。②MP抗原与人体的脑、肝脏、肾脏、心脏、关节等器官存在共同抗原，MP感染机体后，机体产生抗体，形成免疫复合物，作用于自身器官组织，引起呼吸道及肺外器官损伤，也可激活补体进而影响凝血系统。③MP可产生脂聚糖诱导机体单核细胞表达组织因子，与凝血因子Ⅶ/Ⅶa结合启动外源性凝血途径，进而引起高凝状态[31]。

高凝状态的监测指标主要有以下几个：①D-二聚体，D-二聚体是纤维蛋白单体在钙离子的作用下经活化的Ⅶ因子聚合，再由纤溶酶水解形成，具有较高的敏感性，可以作为预测血栓栓塞的独立因子。一项研究显示，MP肺炎患儿的D-二聚体较对照组明显升高[32]。②抗心磷脂抗体，抗心磷脂抗体是一种自身免疫性抗体，作用靶点为血小板和血管内皮细胞表面的心磷脂，也是迄今为止发现的直接诱发血液高凝状态的抗体，可导致血栓形成、血小板减少以及习惯性流产等[33]。③抗凝血酶Ⅲ，抗凝血酶Ⅲ是一种糖蛋白抑制剂，参与Ⅱa、Ⅶa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa等凝血因子的灭活，阻断内源性和外源性的凝血途径，维持机体内的凝血纤溶系统平衡。MP肺炎患儿可伴有抗凝血酶Ⅲ减低，具体机制尚不清楚，可能由于高凝状态时消耗过多，进一步增加血栓风险，也可能是MP造成肝细胞损害，导致抗凝血酶Ⅲ合成减少[32]。本例患儿抗凝血酶水平基本正常。④蛋白C和蛋白S，蛋白C是肝脏合成的抗血栓因子，一定条件下形成活化蛋白C发挥降解Ⅴa和Ⅷa的功能，蛋白S可辅助活化蛋白C的作用，也可通过降低组织型纤溶酶原激活物抑制剂活性来促进纤维蛋白降解，发挥抗凝作用，本例患儿蛋白C和蛋白S水平基本正常。本病例患儿D-二聚体在病程中有一次升高后自行下降并稳定在2以下，其他相关指标也基本处于正常范围，其他报道的病例也有D-二聚体处于正常水平，所以还需进一步研究，寻找敏感性和特异性更高的预测指标。

MP肺炎合并高凝状态的治疗主要包括原发病的治疗和抗血栓治疗。①原发病的治疗：目前儿科常用大环内酯类抗生素如阿奇霉素、克拉霉素，但由于MP耐药情况越来越严峻，年长儿可选择四环素类，权衡利弊，征得家长知情同意后可选择喹诺酮类抗生素治疗耐药MP感染。本例患儿病情进展迅猛，呼吸衰竭，阿奇霉素治疗效果欠佳，给予左氧氟沙星抗感染及甲基强的松龙抗炎后病情迅速得到控制。②抗血栓治疗：抗血栓的药物治疗目前尚无统一的方案，常用方法包括抗凝剂溶栓治疗，本例患儿采用低分子肝素联合尿激酶治疗，期间监测凝血功能基本稳定，血栓情况改善明显，出院后继续口服利伐沙班抗凝治疗，定期复查彩超及凝血功能。抗血栓的介入手术治疗由于手术风险较大，目前儿童血栓接受外科治疗的相关报道较少，一般采用常规抗凝、溶栓治疗失败或有禁忌，或者有严重并发症发生可能，可选择外科治疗，但需严格评估患儿病情，做好术前情况评估。

总之，儿童MP感染形势越来越严峻，可导致肺炎及多脏器、多系统受累，但目前相关的发生机制尚未完全明确，需更多的研究进行阐述。MP肺炎合并血栓形成及器官栓塞可导致严重的后遗症，甚至危及生命，特别是在有深静脉置管时，需引起临床医生的高度重视和深刻认识，早期预防、及时处理，避免严重的情况发生。