从痛快 潘 苗

新乡医学院第二附属医院心境障碍二科，河南新乡 453000

双相障碍（BD）影响着全球1%以上的人口[1]，该病始于青年，平均发病年龄约20 岁，包括情绪、精力和思维障碍，以躁狂或轻躁狂和抑郁的双相情绪发作为特征，表现为精力水平和行为变化的反复发作。BD作为一种终生反复发作的疾病，往往会导致患者生活功能受损和生活质量下降。在情绪障碍中，BD 是世界范围内导致残疾的主要原因，其病理机制仍未完全阐明，目前常规药物治疗在维持症状和控制生活质量方面往往不能令人满意[2]。通过治疗，BD 患者有可能达到完全缓解和无症状期，但在此期间，该病是潜伏的。在许多病例中，残留症状和阈下症状普遍存在，生活功能难以完全恢复，特别是在多次发作之后[3]。目前普遍认为肠道菌群对大脑功能的发展和维持至关重要。此外，动物和临床研究都有越来越多的证据表明，微生物群与各种精神、神经及神经退行性疾病有关[4]。一些肠道菌群可以直接产生神经递质[5]，如乳酸菌、双歧杆菌可产生γ-氨基丁酸（GABA），大肠埃希菌、芽孢杆菌、酵母菌可产生去甲肾上腺素（NE），念珠菌、链球菌、大肠埃希菌、肠球菌可产生5-羟色胺（5-HT），乳酸菌、沙雷氏菌可产生多巴胺（DA），乳酸菌可产生乙酰胆碱，罗伊氏乳杆菌可产生组胺等，进而参与精神障碍的发生和发展[6]。随着测序技术的快速发展，关于肠道菌群与BD 的研究，特别是其在BD 发病机制中的潜在作用越来越受到关注。

1 微生物-肠-脑（MGB）轴

胃肠道是一个复杂的生态系统，容纳着数以百万计的常驻微生物[7]，统称为“肠道菌群”。肠道菌群调节大脑的发育和功能，大脑则通过神经免疫、神经内分泌和神经系统与肠道菌群相互作用。这种双向交流系统通常被称为MGB 轴[8]。肠道菌群在MGB 轴中起重要的作用，通过上述途径参与调节人体的健康。

2 BD 患者肠道菌群的变化

Lai 等[9]研究发现与对照组比较，双相抑郁患者拟杆菌门丰度显著降低，放线菌门和厚壁菌门丰度显著升高。Hu 等[10]研究发现BD 主要与厚壁菌门和拟杆菌门的紊乱有关。与这一发现相一致的是，Zheng 等[11]发现BD 中厚壁菌门、拟杆菌门和变形菌门与对照组比较发生了改变。在菌属水平上，拟杆菌属、罗斯菌属和粪球菌属在BD 中与对照组比较发生了变化。Aizawa等[12]检测了39 例BD 患者和58 例对照组粪便样本中的双歧杆菌和乳酸菌计数，结果显示乳酸菌计数与睡眠质量呈负相关，双歧杆菌计数和皮质醇水平呈负相关。Zheng 等[11]发现BD 的α 多样性指数比对照组降低。在之前样本量较小的研究中，也观察到较低的肠道菌群α 多样性指数[10]。尽管上述研究结果存在一定差异，但结果均指向肠道菌群紊乱与BD 有关，提示肠道菌群可能在BD 的发病机制中具有重要的作用。

3 肠道菌群参与BD 发病机制

3.1 肠道菌群与下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴

HPA 轴过度激活可导致促肾上腺皮质素释放素（CRH）增加，而CRH 是应激反应时调控情绪、行为的重要激素，可引起焦虑、抑郁行为[13]。Sudo 等[14]对特异性无致病性（SPF）小鼠和无菌（GF）小鼠进行的一项慢性应激实验结果显示，GF 小鼠的血浆促肾上腺皮质激素（ACTH）和皮质醇水平显著高于SPF 小鼠，提示细菌的作用机制是通过调节HPA 轴的活性来实现的。该研究还表明，GF 小鼠在发育早期被定植SPF 小鼠的细菌后，HPA 轴反应恢复正常。Belvederi 等[15]分析结果显示，BD 与ACTH 和皮质醇水平显著升高有关，但与CRH 水平无关，最终结果表明进行性HPA轴功能障碍可能是BD 患者认知和临床恶化的潜在机制。这些研究表明肠道菌群可能通过影响HPA 轴的激活，进而对情绪及行为产生影响。

3.2 肠道菌群与免疫炎症反应

肠道菌群在抑郁障碍（MDD）、焦虑症及物质使用障碍中产生的代谢物可能会增加肠道和/或血脑屏障的通透性，以促进炎症标志物的传播，以及直接发挥神经调节剂的作用[16]。Schluter 等[17]通过外周血白细胞动力学将人类肠道菌群与免疫系统动力学联系起来，研究表明微生物群能影响人体的系统免疫。最近的一项研究[18]发现，肠道菌群的缺失可以部分防止DA 转运蛋白抑制剂GBR12909 诱导的躁狂行为，这种效应与细胞炎症因子，如白细胞介素（IL）-6 和肿瘤坏死因子（TNF-α）水平降低、抗感染细胞因子（如IL-10）和神经营养因子[脑源性神经营养因子（BDNF）和神经生长因子（NGF）]浓度升高有关，表明MGB 轴可能通过神经免疫途径参与动物躁狂行为的发展。全身性炎症和微生物群组成的改变也是导致双相抑郁和MDD 等情绪障碍的可能原因[19]。另外，有报道称患有全身性自身免疫性疾病的患者患BD 的风险增加[20]。炎症性肠病的标志物抗酿酒酵母抗体水平在BD 中上调，表明胃肠道在BD 的病理中具有重要作用[21]。Dai 等[22]的研究结果显示某些益生菌能够通过下调促炎症性细胞因子TNF-α 和IL-6 来触发IL-10 介导的抗感染反应。这两种促炎性细胞因子，以及IL-2 和IL-1β，都是抑郁状态和其他心境障碍的关键参与者。

小胶质细胞是大脑的组织巨噬细胞，对维持组织内环境稳定和通过微生物相关的分子模式受体依赖及独立机制清除病原体、死亡细胞和分子至关重要[23]。Haarman 等[24]首次使用正电子发射断层扫描报道了BD 体内的神经炎症状态，活体小胶质细胞特征显示，与对照组比较，BD 患者海马区小胶质细胞的激活显著增加。

3.3 肠道菌群与神经递质

既往研究结果表明，人体内的大多数神经递质都可以由肠道细菌产生。例如，乳杆菌产生乙酰胆碱和GABA；双歧杆菌也合成GABA；大肠埃希菌产生NE、5-HT 和DA；链球菌和肠球菌合成5-HT；芽孢杆菌产生DA 和NE[25]。人体中90%以上的5-HT 是在肠道中产生的，其传递到中枢神经系统时会影响情绪和行为[26]。5-HT 被认为是心境障碍发病机制中最重要的生物底物[27]。GF 小鼠的纹状体和海马中5-HT 水平的改变，表明微生物群和5-HT 之间存在关联[27]。DA 是哺乳动物中枢神经系统中的主要儿茶酚胺神经递质，与情感、情绪、工作记忆、注意力、动机、奖励、运动活动、神经内分泌调节及水和食物的摄入等过程有关[28]。抗生素诱导的肠道菌群失调影响啮齿类动物的DA水平[29]。肠道菌群可能通过调节全身和中枢神经递质的浓度在BD 中发挥作用[5]。上述研究结果表明肠道菌群可能影响5-HT 等多种神经递质产生及其在体内的浓度，进而在BD 中发挥作用。

3.4 肠道菌群与神经可塑性及神经营养

神经可塑性是指中枢神经系统在形态结构和功能活动上的可修饰性。作为大脑皮质和边缘系统的关键区域，海马和前额叶皮层（PFC）可以控制情绪、认知和情绪功能[30]。临床研究表明，MDD 患者的海马和PFC 的体积减小[31]。抑郁动物模型还观察到海马和前额叶突触形态不规则，神经发生功能障碍，并伴有5-HT 和BDNF 表达减少[32]。Tian 等[33]研究发现益生菌可逆转海马5-HT 及其前体5-HTP 的缺失，同时增加PFC 中BDNF 的水平，提示益生菌可以改善突触信号通路和神经元连接。应用迷走神经切断术的研究报道了肠道菌群可能通过BDNF 的相关机制在神经调节中起关键作用[34]。Fernandes 等[35]分析表明，抑郁、焦虑和躁狂发作等多种心境障碍可能与BDNF 表达降低有关。Sudo 等[14]的研究发现与SPF 小鼠比较，GF小鼠的BDNF 和N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体水平降低。BDNF 和NMDA 与BD 的病理生理学有关[36]。

3.5 肠道菌群与遗传

Bengesser 等[37]的研究结果表明，在缓解期和抑郁发作期，菌群多样性是不同的。肠道菌群的多样性和均匀性与ARNTL CpG 位点cg05733463 甲基化状态呈负相关，ARNTL 甲基化是已知的调节单胺氧化酶A（MAOA）转录的基因。该研究认为肠道菌群整体多样性的改变代表了一种内部环境因素，该因素对时钟基因ARNTL 有表观遗传影响，而ARNTL 基因被认为与BD 的发病有关。根据该研究的假设模型，通过这种机制，低菌群多样性可能导致ARNTL 和MAOA 基因表达减少，从而促进躁狂发生[37]。因此，可以设想ARNTL 基因的表达和单胺类神经递质的降解/激活是相互关联的，并与BD 典型的情绪波动有关[38]。

3.6 肠道菌群与神经影像

从结构的角度来看，GF 动物大脑中特定区域的变化与特定的转基因代谢物有关。例如，BDNF 的水平，这是大脑中突触可塑性和神经发生的关键调节因素，在GF 小鼠的皮层和海马中降低[14]。Ong 等[39]在小鼠身上进行的一项体外弥散张量成像研究表明，特定饮食小鼠的肠道菌群与大脑微结构的差异有关，特别是脑白质的完整性。Janik 等[40]的研究结果表明，口服鼠李糖乳杆菌可在不同的给药时间内提高7T 动物中枢谷氨酸、谷氨酰胺、总N-乙酰天门冬氨酸和GABA水平。益生菌的使用对与情绪和记忆加工有关的大脑活动和功能连接存在一定的影响[41]。

4 小结和展望

现有研究表明肠道菌群与BD 之间关系密切，但研究结果有限且存在差异。本文基于肠道菌群与BD发病机制的相关研究，主要从HPA 轴、炎症反应、神经递质、神经可塑性及神经营养等方面阐述肠道菌群在BD 发生发展中的可能作用机制。肠道菌群在BD中的变化，受到样本量小、混杂因素多、研究方法不一等的限制，其结果存在差异，尚需设计良好、研究方法一致、混杂因素控制严格、随访周期长的纵向研究，可结合蛋白质组学、代谢组学、宏基因组学及神经影像学等技术，以增加对MGB 轴通路的理解，为探究BD的病因、诊断及鉴别诊断、治疗提供新思路。