曲云青 冯晓玲 韩智宇

1.黑龙江中医药大学研究生院，黑龙江哈尔滨 150040；2.黑龙江中医药大学附属第一医院妇科，黑龙江哈尔滨 150040

多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）在育龄女性中患病率为3%～15%[1]，以胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）、持续性无排卵等为特征，以闭经、不孕、多毛等为临床表现，是生殖功能障碍与糖脂代谢异常并存的内分泌紊乱综合征。据鹿特丹标准指南，要求存在以下3 个临床发现中的2 个——高雄激素血症和/或高雄临床特征、排卵功能障碍（即稀发排卵和/或无排卵）、卵巢多囊状态以及排除其他诊断可能导致的雄激素过多的疾病[2]。PCOS 患者还可能发展为其他相关的内分泌代谢疾病，可能增加子宫内膜癌、肥胖症的风险，甚至导致严重心血管疾病[3]。IR 是指机体中胰岛素供应组织器官和体内细胞吸收利用葡萄糖能力降低时的代偿状态。IR 是PCOS 的主要病因之一，约60%的PCOS 患者伴有IR，95%的PCOS 肥胖患者伴有IR，无疑增加了患2 型糖尿病的风险[4-5]。

1 西医治疗

1.1 非药物治疗

1.1.1 运动疗法 定期进行身体活动对优化胰岛素敏感性具有重要作用，久坐不动与IR 的反相关性也被证实[6]。体育锻炼可通过优化葡萄糖转运及代谢来增强胰岛素的敏感性。一项关于体育锻炼对超重儿童及青少年IR 的影响研究中，与对照组比较，运动（尤其是有氧训练）与空腹血清胰岛素水平和体内稳态评估相关，显著降低IR[7]。即便是非剧烈的体育锻炼也会一定程度影响IR[8]。此外，体育锻炼除了对胰岛素敏感性有短期影响之外，也有研究支持长期的影响。一项针对6800 多名成年人的回顾性分析表明，那些在青少年时期至40 多岁定期进行体育锻炼的人降低了IR 的风险[9]。

1.1.2 饮食疗法 关于饮食中许多营养物质对胰岛素敏感性的影响，最有说服力的研究便是饮食中纤维素的摄取。有研究[10]选取111 名具有代谢综合征特征的超重成年妇女，她们被随机分配到不同种类但同能量饮食中，其中一种饮食持续18 周。这些饮食包括高谷物纤维（high cereal fibre，HCF）组、高蛋白质（high protein，HP）组、HCF 和蛋白质混合组。在完成饮食干预的84 名参与者中，HCF 组的胰岛素敏感性比HP组的胰岛素敏感性高25%。非干预性观察性研究证实了膳食纤维对胰岛素敏感性的益处。在墨西哥，一项针对200 多名青少年的研究中，饮食中纤维摄入量更多的人的胰岛素调节能力更好[11]。膳食纤维和全谷物饮食作为多囊卵巢综合征-胰岛素抵抗（polycystic ovary syndrome-insulin resistance，PCOS-IR 患者的管理策略是值得提倡的。不过，尽管这些数据支持膳食纤维摄入对胰岛素敏感性有益处，但长期摄入纤维的代谢作用仍然是未来研究的重点，以提供有利证据促进在PCOS 患者中广泛采用高纤维饮食。

1.1.3 睡眠疗法 睡眠是人体不可缺少的生理活动的组成部分，但睡眠剥夺已成为现代社会的普遍现象。睡眠剥夺具有深远的影响，远超出IR 和代谢功能障碍。研究表明，不充足的睡眠会增加IR、肥胖和2 型糖尿病的风险[12]。在针对1000 多个参与者的研究中，源自胰岛素敏感性与心血管疾病之间密切关系的数据包括自我报告的睡眠时间表明，睡眠持续时间与IR 之间呈U 形关联，证实IR 与保证充足的睡眠时间十分相关，体重指数是睡眠时间与IR 之间的重要介质[13]。尽管尚不完全清楚，但由于缺乏睡眠而导致IR 可能涉及中枢自主神经通路、内分泌反应以及炎症状态。研究表明，因睡眠剥夺而导致的肠道菌群的变化，也可能对IR 产生重要的影响[14]。未来的研究应该探讨睡眠时间对肠道菌群的影响，以此作为改善胰岛素敏感性的潜在治疗靶标。

1.2 药物治疗

1.2.1 二甲双胍 二甲双胍（metformin，MF）化学名称1，1-二甲基双胍盐酸盐，是一种单独治疗2 型糖尿病的一线药物，它增加了机体对胰岛素的敏感性，使碳水化合物和脂质代谢正常化，防止了组织中的炎症反应和氧化应激反应。与其他药物结合使用可恢复PCOS 妇女的卵巢功能，进而改善妊娠结局及降低后代妊娠糖尿病和2 型糖尿病的发病率，改善健康状况[15]。实验研究表明，MF 作为一种抗癌药物，其疗效是肯定的，可用于预防乳腺癌、大肠癌等[16]。

MF 治疗已被广泛应用于纠正PCOS 妇女的代谢障碍和激素失衡以及恢复其生殖功能，包括改善PCOS 中体外受精/胞浆内精子注射的结果[17]。MF 对患有代谢性疾病，特别是严重IR 的PCOS 患者最有效，因为IR 增加了机体对胰岛素的敏感性，改善了脂质和葡萄糖代谢，降低卵巢等组织的炎症反应。有临床证据表明，MF 在PCOS 中具有很高的疗效，这使得将MF 视为PCOS 妇女促排卵的二线药物成为可能[18]。对于那些对柠檬酸克罗米芬（Clomiphene citrate，CC）耐药或不使用避孕药物而需要抗雄激素治疗的PCOS妇女，以及患有严重肥胖症和脂质代谢异常的PCOS患者，建议使用MF 诱导排卵[19]。PCOS 妇女MF 治疗期间的一个非常重要的考虑因素是该药物对妊娠结局以及胎儿或新生儿的健康几乎没有不良影响，这足以说明MF 治疗的安全性。有研究报道了MF 的胃肠道副作用，但是这些副作用并未显著影响PCOS妇女的健康[20]。对PCOS 妇女的MF 治疗可使排卵的频率正常化，包括与外源促性腺激素共同给药，这表明MF也可以影响卵巢细胞对促性腺激素的敏感性，在PCOS 中，MF 可提高临床妊娠率[21]，还可以提高胚胎植入成活率[22]。

1.2.2 MF 与CC、来曲唑、利拉鲁肽的联合使用 PCOS的另一种药物治疗方法是将MF 与其他可改善卵巢功能和代谢参数的药物结合使用，共同给药的最佳候选药物是CC，它是一种轻度非甾体雌激素拮抗剂，属于选择性药物家族雌激素受体调节剂。CC 是治疗PCOS 的主要药物选择，但仍有相当一部分PCOS妇女对CC 治疗反应较弱或没有反应。因此，正在寻找可以增强CC 在PCOS 中治疗作用的药物，而MF是最有效的候选药物之一[23]。在PCOS 中联合使用MF加CC 显示出妊娠的临床指标有显著改善，且联合疗法比单独使用CC 更有效。不过有研究报道MF 对CC治疗无作用或相对弱的增强作用[24]。这些矛盾结果的可能原因之一是不同PCOS 患者对CC 和MF 的敏感性不同。在对CC 有明显抵抗的患者中发现MF 对排卵和妊娠率的诱导具有明显增强作用；但是，某些患者也可能对MF 不敏感，这是由许多因素引起的，包括促进细胞内转运MF 的跨膜蛋白的多态性减少或失活。所以，该联合疗法预期将主要使CC 敏感度降低、IR 及肥胖的PCOS 患者受益。

MF 与来曲唑（一种非甾体芳香酶抑制剂）的联合广泛应用于恢复卵巢周期和诱导排卵以改善着床率和妊娠率，可能适用于对CC 敏感性降低的患者[25]。该联合疗法显示曲唑对妊娠及活产率的改善作用。此外，有临床研究表明，CC 和MF 联合使用比来曲唑和MF 联合使用更有效[26]。

胰高血糖素样肽1（glucagon-like peptide 1，GLP-1）受体激动剂被广泛用于治疗2 型糖尿病，不过对于患IR 的PCOS 妇女，也可用于纠正代谢改变。MF 增强了选择性的GLP-1 受体激动剂，利拉鲁肽对胰岛素敏感性和葡萄糖稳态有正向作用。30 例IR 的PCOS妇女采用MF 和利拉鲁肽的联合治疗，12 周后，IR 降低且患者对葡萄糖的敏感性趋于正常化，且联合疗法的比单一疗法更有效[27]。利拉鲁肽（一种GLP-1 的类似物）可使IR 的PCOS 女性的月经周期和生育能力正常化，这是由于雄激素和胰岛素水平降低所致[28]。因此，在PCOS 患者中，MF 诱导的GLP-1 激动剂的代谢改善作用也可能有利于其生育能力的恢复作用。

2 中医治疗

2.1 脾虚痰湿型PCOS-IR 中医病因病机

中医古典医籍中并无相关对应疾病的记载，根据其临床特征，PCOS 属于中医“月经后期”“闭经”“不孕”等范畴，多是由于肾、脾、肝三脏腑功能失调，痰湿阻滞，冲任受损，脉道壅塞，故胞宫中经血不得下行。《素问·至真要大论》言：“诸湿肿满，皆归因于脾。”诸水液代谢失常之病症，多先归因于脾。肾藏先天生殖之精，内含元阴元阳，为癸水之源；脾为后天之本，脾虚则精不散，不能上承则口渴，即表现为“上消”；肝气郁结，脾虚运血无力而致血瘀，终将导致痰瘀互结。张美微等[29]研究发现，PCOS 与“痰湿壅于胞宫”有关，正符合张景岳“痰之化生无不在于脾，痰之根本无不在于肾”。胞宫受痰湿阻塞，瘀血秽浊之物日久形成“囊巢”，因此卵巢体积增加，发生“多囊”改变，故应以健脾理气，运化痰湿为治则。

2.2 脾虚痰湿型PCOS-IR 的中医药治疗

中医药治疗PCOS-IR 在临床中已经广泛应用于临床，健脾理气、运湿化痰为PCOS-IR 患者治疗大法。白术、茯苓等中药可以起到健脾利水渗湿的功效。谢蓬蓬等[30]研究得出中药加减苍附导痰汤可降低体重指数、IR 指数（P ＜0.05），增强胰岛β 细胞功能（P ＜0.01），月经复常率升高（90.20%），IR 明显改善，从而提高了受孕率。杨玉彬等[31]运用健脾化痰方联合热量控制治疗后，在空腹血糖、总胆固醇等指标中均比单纯服用MF 改善明显（P ＜0.05），表明中药疗法可更好地改善肥胖型PCOS 患者的糖脂代谢和IR 情况。石相应等[32]临床研究同样表明，联合应用自拟健脾化痰方后，患者在月经周期、多毛、痤疮、黑棘皮等方面改善较MF 加炔雌醇环丙孕酮对照组更显著。陈叶[33]临床运用醒脾祛湿，行气化痰之荷芪散，治疗PCOS患者疗效确切、效果显著，该自拟方剂具有降脂减肥、抗自由基等功效，可明显改善脂质代谢异常患者高血糖、高血压疾病的状态，有减轻体重、调节血脂的作用，并且能显著减轻IR 和降低炎症反应。

3 小结

综上所述，PCOS-IR 属内分泌代谢紊乱综合征，其发病机制复杂，且常伴有多种并发症，是妇产科医师研究的重点。治疗可通过改善其生活方式，尤其应重视运动、饮食、睡眠方面。中医药治疗脾虚痰湿型PCOS-IR 的方法多种多样，以健脾理气，运湿化痰为治则，在缓解临床症状、提升患者生活品质方面有显著功效，并且可以提高胰岛素敏感性，具有多靶点、多途径的特点。但目前对其作用机制的研究还不够深入完善，并且对于PCOS-IR 患者的妊娠结果及远期并发症等研究不够全面，这也是将来攻克的难点。单纯西药对PCOS-IR 患者具有一定疗效，但未来中西医结合治疗脾虚痰湿型PCOS-IR 必将成为最主要的方式，二者优势互补，以期为患者提供更科学的医疗途径。