倪晓琛 王方园 申卫东 杨仕明

1中国人民解放军总医院耳鼻咽喉头颈外科医学部（北京 100853）

2国家耳鼻咽喉疾病临床医学研究中心（北京 100853）

3聋病教育部重点实验室（北京 100853）

4聋病防治北京市重点实验室（北京 100853）

耳鸣，是指在没有外界信号传入的情况下，患者自发感觉到的一种声音。耳鸣的音色多种多样，包括响铃声，嗡鸣音，以及蝉鸣音等。目前全世界有大约1/10－1/3的人受到耳鸣的困扰，严重者可导致睡眠障碍，焦虑抑郁等。关于耳鸣产生机制的研究，已经取得了一定的进展。研究发现，听觉系统以及非听觉系统均参与了耳鸣的产生和发展[1-3]。在听觉系统与耳鸣的关系中，耳蜗核被认为在耳鸣的产生过程中有着重要的作用[4,5]。本文对耳蜗核在耳鸣产生过程中的作用进行综述。

1 耳鸣

由于耳鸣的定义并未统一，因而在不同的流行病学研究中，耳鸣的发病率存在一定的差异。在同一定义下，耳鸣的发病率范围为11.9%到30.3%[6]。依据耳鸣是否可以被客观检测并评价，将耳鸣分为主观性耳鸣以及客观性耳鸣[7]。客观性耳鸣的患者存在可以被检测到的器质性疾病，包括血液流动，肌肉收缩等。主观性耳鸣，其耳鸣症状只可自己察觉，耳鸣严重程度的评价一般只能通过耳鸣相关评价量表进行评价[7,8]。临床工作中，以主观耳鸣较为常见[7]。研究表明，耳鸣的严重程度不同，对患者生活产生不同程度的影响，严重者可能导致患者言语交流困难，认知功能下降[9,10]。此外，患者的耳鸣症状与焦虑、抑郁情绪、睡眠持续时间减少密切有关，严重者甚至可以影响患者日常生活和工作[9]。

关于耳鸣的发生发展机制的研究，目前已经取得了一定进展。最初的研究发现，耳鸣的产生与外周听觉系统的损伤有一定关系。不同致病因素，如噪声暴露、耳毒性药物使用、衰老等，对耳蜗内毛细胞，外毛细胞，基底膜等结构造成不同程度的损伤，外周听觉信号传入减少，导致听觉通路[11-14]以及体感环路传入通路产生长期补偿性改变[15]，与耳鸣产生密切相关。

但耳鸣的发生发展不仅仅与外周听觉系统传入减少有关。近些年的研究发现，耳鸣的产生过程，可能是听觉通路上出现的兴奋信号以及抑制信号之间的失衡所导致。这种失衡可能来源于听觉传导通路，也可能来源于听觉传导通路之外的信号通路[8]。随着功能性核磁共振在耳鸣研究中的应用，越来越多的研究推测，耳鸣的产生可能与听觉通路与边缘系统之间功能紊乱相关[3]。伏隔核（nucleus accumbens,NAc）的功能亢进；腹内侧前额叶皮质等结构的解剖异常均为边缘系统参与耳鸣的产生提供了更多的证据，同时也表明听觉通路外的多个结构参与耳鸣的产生与发展[16,17]。

2 耳蜗核

耳蜗核（cochlear nucleus,CN）是听觉传导通路上的第二级神经元，收集由内耳毛细胞传导的听觉信息，同时收集整合传入的体感信号以及前庭信号，在听觉的传导以及听觉定位中有着重要的作用。耳蜗核主要结构有背侧耳蜗核以及腹侧耳蜗核。背侧耳蜗核中存在典型的分层结构以及分子结构。目前多认为，背侧耳蜗核中存在三层结构，最外层为分子层，中间是梭状细胞层，最内层为多形细胞层。其中分布四种谷氨酸能兴奋性神经元（颗粒细胞，梭形细胞，单极刷细胞，巨细胞）以及多种抑制性神经元（车轮细胞等），也包括GABA（γaminobutyric acid）能抑制性神经元以及甘氨酸能抑制性神经元。传入的抑制性信号以及兴奋性信号在耳蜗核进行整合，并传入到下一级神经元[18]。

3 耳蜗核在耳鸣发生发展中的作用

3.1 耳蜗核在耳鸣发生中的作用

听觉传导通路上存在四级神经元，分别位于双极细胞、耳蜗核、下丘、内侧膝状体。在耳蜗损伤后，在耳蜗核中可以检测到增高的自发放电率(spontaneous firing rates,SFR)，主要由背侧耳蜗核中的梭形细胞产生[19]，并且伴随耳蜗损伤的存在，这种改变持续存在。因此作者推测耳蜗损伤作为诱因，引起耳蜗核发生相应改变，以适应外周听觉信号输入的改变，并在中枢机制参与的情况下，影响耳蜗核的功能状态，导致了耳鸣的发生。但是，也有研究发现，耳鸣发生后切除双侧耳蜗核也并不能消除耳鸣的出现，表明除了耳蜗核之外，仍有其他结构参与耳鸣的发生。然而，在进行噪声暴露之前切除双侧的背侧耳蜗核可以预防耳鸣的发生，说明背侧耳蜗核在慢性耳鸣发生中的必要作用，可能是耳鸣产生的触发点，触发其他结构的变化[1]。

此外，耳鸣发生后，在耳蜗核出现异常增高的SFR与耳鸣的出现也可能有着密切的关系[20]。目前有两种假设解释异常增高的SFR。

一种假设是由于细胞膜表面离子通道的通透性发生改变，导致离子电流发生改变[21]。耳蜗核细胞膜上NMDA受体（N-methyl-D-aspartic acid re‐ceptor,NMDA）以及M型乙酰胆碱受体（M-acetyl‐choline receptor,MAchRs）均参与耳蜗核细胞的静息电活动的形成[22]。

NMDA受体在耳蜗核细胞神经活动的峰时间依赖性的可塑性中有着重要作用[22]。其中，长时程抑制（long term depression,LTD）以及长时程增强（Long term potentiation,LTP）是发生抑制或者增强后出现的两种神经元电活动改变[22]。LTP可以引起突触间传递的长期增强，突触后兴奋性电流增强。耳鸣的出现与LTP有一定的关系，研究证明，NMDA受体主要存在于背侧耳蜗核的梭形细胞以及车轮细胞中[23]，并且对于减少梭形细胞的LTP以及增加车轮细胞的LTD的出现有着重要作用。为进一步证实NMDA受体在耳鸣发生中的作用，在实验动物进行噪声暴露之前注射NMDA受体的拮抗剂MK-801以及NMDA受体的激动剂水杨酸盐，比较强声暴露之后，耳蜗核细胞的活动性的高低。结果表明，注射拮抗剂MK-801的动物的神经元活动性比注射激动剂水杨酸盐的仓鼠明显降低，但是并不能抑制耳鸣的发生，因而NMDA受体的激动机制只是耳鸣发生机制的一部分[24]。此外，在发生耳鸣后，可以检测到梭形细胞出现刺激时间依赖性的神经可塑性（stimulus-timing-dependent plasticity,StTDP）的反转，即诱导的长时程抑制转变为长时程动作电位，长时程动作电位可以转换为长时程抑制[25]。同时可以诱导出现更多的长时程动作电位。这种改变导致梭形细胞以长时程动作电位为主，进而出现增高的兴奋性，以及增高的SFR。StTDP的出现需要NMDA受体的激动，同时阻断NMDA受体可以改变StTDP，降低梭形细胞的同步性[22,26]。水杨酸盐就可以通过激动NMDA受体诱发StTDP发生病理性改变，继而引起梭形细胞SFR增高，诱发耳鸣的产生。但是水杨酸盐诱发耳鸣后，增高的SFR出现在背侧耳蜗核以及下丘，在腹内侧耳蜗核并没有检测到[27]。进一步的研究证明，高剂量的水杨酸对车轮细胞有着直接影响，可以减小其对梭形细胞的自发抑制性电流[28]。车轮细胞与梭形细胞之间通过平行纤维连接，可以借此控制梭形细胞的兴奋性。因此，水杨酸盐通过影响特定区域的神经元，而非神经纤维，参与耳鸣的发生。

在背侧耳蜗核中，M型乙酰胆碱受体可以调节神经元的自发活动性，并且与NMDA受体、内源性大麻素受体相互协调调节神经元的可塑性。

通过抑制MAchRs，在背侧耳蜗核中可以出现梭形细胞放电同步性增加以及StTDP的改变，与耳鸣发生后出现的病理改变一致，提示MAchR在耳鸣发生过程中的重要作用[29]。

另一种相关假设是细胞之间的突触连接/活动出现变化，兴奋性以及抑制性突触之间的比例发生改变[30]。背侧耳蜗核中存在多种抑制性神经元，包括GABA能以及甘氨酸能神经元，以及谷氨酸能兴奋性神经元[18]，这些神经元突触可塑性发生改变，可能与背侧耳蜗核出现异常增高的兴奋性有关。耳鸣出现后，背侧耳蜗核中的GABA能神经递质减少，同时甘氨酸能突触活动减少，提示发生抑制性信号传递的功能下调[30,31]。在耳鸣出现后，谷氨酸受体在耳蜗核中的分布也发生改变，与体感通路对耳鸣的影响相关[32]。耳蜗核中的这种兴奋以及抑制信号平衡的改变，与耳蜗核中出现高兴奋性相关，并可能参与耳鸣的发生。

3.2 耳蜗核在耳鸣发展中的作用

背侧耳蜗核是哺乳动物听觉通路中多感觉会聚的第一个部位。主要的输出神经元是梭形细胞，将来自耳蜗的听觉-神经输入与来自头部和颈部的体感输入相结合。在声音刺激之前进行体感刺激可以调节耳蜗核的放电频率[33]。在耳蜗损伤后，体感刺激增加，梭形细胞对体感刺激的也会反应增强。研究发现超过2/3的耳鸣患者可以通过调节身体姿势调节耳鸣的音调以及频率[34,35]。

此外，体感神经元与耳蜗核进行信息交换主要通过囊泡谷氨酸转运体(vesicular glutamate trans‐porters,VGLUTs)。VGLUTs有两种类型，VGLUT1及VGLUT2，二者在耳蜗核有着不同的分布。可以通过比较两种VGLUT的不同表达水平，评估听觉系统以及体感系统的信号输入情况[33]。VGLUT1与VGLUT2分别与听觉系统信号输入、体感信号输入有关[36]。当耳蜗损伤以及听神经凋亡时，二者的表达水平会出现明显改变[37]。其中，VGLUT1主要在腹内侧耳蜗核的大细胞区域，以及背侧耳蜗核的最内层以及分子层。VGLUT2主要分布于颗粒细胞区。当接受单侧噪声暴露后，耳鸣症状出现，二者的表达水平发生改变。

研究还表明，耳鸣与同侧颗粒细胞区以及腹前侧耳蜗核中VGLUT2表达上调有关。而且，由于对侧VGLUT1表达下调，在腹前侧耳蜗核以及背侧耳蜗核的深层出现与耳鸣相关的耳间不对称的VGLUT1表达。这种纤维投射分布的改变，不仅与耳蜗核的高兴奋性有关，也提示体感刺激在耳蜗损伤后产生明显变化[32]。同时，听觉体感双模式刺激治疗可以逆转这些与耳鸣相关的谷氨酸能纤维投射的不平衡，可以抑制豚鼠与人类的耳鸣，提示体感环路在耳鸣发展中的作用[5]。

在耳蜗切除后听力丧失的动物中，两周后可以检测到VGLUT2/VGLUT1比值升高，表明听力丧失后出现听觉体感可塑性。通过注射TGFß的抑制剂洛沙坦可以逆转二者比值的改变，说明洛沙坦可以抑制听力丧失后TGFß的激活，预防听力丧失后出现的VGLUT2/VGLUT1改变，维持耳蜗核内听觉以及体感信号之间的平衡[38]。

越来越多的研究证明，耳蜗核在耳鸣发病过程中起重要作用，不仅起到关键的诱发器的作用，也可引起听觉传导通路中其他结构产生相应的改变。耳蜗损伤后外周听觉信号传入的减少，耳蜗核的神经可塑性发生相应改变，以弥补减少的传入信号，同时，增加体感兴奋传入，以适应外周听觉传入减少，这两个过程均被发现与耳蜗核出现异常增高的兴奋性相关，可能参与了耳鸣的发展。然而，关于耳蜗核和耳鸣发生发展的机制仍需要深入的研究，其可能机制将对耳鸣的治疗具有重要指导意义。