付文仲 韩芳

(昆明理工大学附属医院 云南省第一人民医院眼科 昆明 650031)

青光眼是首位不可逆性致盲眼病，具有病理性高眼压、特征性视野缺损及视乳头凹陷性萎缩三大特点[1]。眼压升高被认为是青光眼发生和发展的主要危险因素之一，其精确测量在临床诊疗中起着至关重要的作用。正常眼压性青光眼(normal-tension glaucoma，NTG)是原发性开角型青光眼(primary open-angle glaucoma，POAG)中的一种特殊类型，具有典型的青光眼视野缺损特点以及房角开放和正常眼压范围的视神经病变，因其眼压不高易被漏诊。本文从NTG的发病机制、临床特点、早期及鉴别诊断、治疗等方面的研究进展进行综述。

1 NTG的发病机制

目前，NTG的发病机制尚不明确。NTG患者眼压处于相对正常水平，仍然发生了青光眼性视神经病变，说明除眼压外其他因素可能在NTG的发病机制中起重要作用，多种系统因素的相互作用可能参与了该病的发生和进展[1]。目前认为导致NTG相关视神经病变的主要因素可分为三大类，即血管因素、机械因素和自身免疫因素。同时，已发现多种基因与NTG的发展有关，也表明了其遗传倾向性[2]。

1.1 血管因素 血管功能障碍和缺血是NTG进展重要的因素。大量研究[3-4]证据表明，血流量的不足、血管自身调节异常及缺血–再灌注损伤等均可造成眼部血液灌注减少，导致视神经轴突损害。低血压、心房颤动(简称房颤)、阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea–hypopnea syndrome，OSAHS)、Flammer综合征等疾病均是NTG发生和发展的危险因素[5]。

1.1.1 低血压 Okumura等[6]研究证实，低血压患者中，舒张压较低组[(67.7±9.7)mmHg,1 mmHg=0.133 kPa]较舒张压较高组[(77.0±12.1)mmHg]更易导致NTG进展；夜间血压下降超过20%可使灌注压降低，从而导致视神经供氧和营养支持不足。

1.1.2 房颤 心脑血管事件是房颤的主要并发症。急性房颤时易形成血栓，脱落后的栓子可随着血液至全身各处，常规眼底检查中无法发现的小栓子，可能导致短暂性脑缺血，该损害对缺血特别敏感的视神经和视网膜神经节细胞，即使是短暂发作也会增加发生NTG的风险[7]。

1.1.3 OSAHS Lin等[8]研究显示呼吸暂停指数(AHI)>30的OSAHS和睡眠障碍患者，青光眼的患病率增高，尤其是NTG患者更常见。OSAHS反复长时间呼吸道阻塞引起短暂的低氧血症和高碳酸血症，导致血压和血管阻力增加。缺氧和持续的血压升高会损害血管内皮细胞，缺氧和随后的再灌注会导致氧化应激和炎症，反复或长时间的缺氧可能会对视神经造成直接损伤[9]。Carnero等[10]采用角膜接触传感器(contact lens sensor，CLS)24 h监测OSAHS患者的眼压波动，发现其眼压波动大多数呈现曲线模式，患者平躺时眼压开始升高，达到一个平台期，当患者醒来离床时，眼压下降，形成负斜率。同时重度OSAHS患者的平台期明显长于中度或轻度OSAHS患者，许多患者存在夜间顶相，夜间顶体期和平台期导致疾病的发生和发展[11]。

1.1.4 Flammer综合征 又称原发性血管失调[12]。Flammer综合征主要包括偏头痛、系统性血管疾病和内皮功能障碍，该病为系统性血管失调，可导致球后血管血流阻力增加引起缺血损伤，并促进视网膜神经节细胞及其轴突的凋亡而引起视神经和视网膜病变，是NTG病例中视神经病变的危险因素[2]。

1.2 机械因素 NTG患者发病的机械因素包括眼压和筛板等因素[13]。

1.2.1 眼压 NTG患者包括因体位变化等相关因素引起的眼压波动较大可导致眼内血流不稳定[14]，同时可能由于NTG患者引起视神经损害的眼压阈值相对较低[2]，均可引起视神经的机械性损伤。

1.2.2 筛板 筛板将眼球内空间和球后空间分开，神经节后轴突穿过筛板的数百个小孔，在充满脑脊液的蛛网膜下隙内形成视神经[15]。视神经组织和筛板位于相对高压眼内空间和低压蛛网膜下隙之间的交界处，在此区域沿视神经形成压力梯度，即跨筛板压力差。跨筛板压力差对维持筛板的形状和保护穿过筛板的结构(主要是视神经节轴突)非常重要，尤其是对于NTG患者[16]。Jonas等[17]提出低颅压导致跨筛板压力差增大可能是导致NTG患者视神经损害的主要原因之一，可引起轴浆流运输障碍，导致视网膜神经节细胞的凋亡，引起视神经病变。

1.3 自身免疫因素 免疫系统的异常可能与NTG的发病机制有关。NTG患者体内许多视神经和视网膜蛋白的血清抗体谱如单克隆丙种球蛋白血症、热休克蛋白自身抗体、白细胞介素-6等可发生改变[18]，自身免疫调节功能的紊乱可致使患者本身视网膜及神经纤维中的某些成分改变并引发自身免疫反应，最终导致视神经及视网膜的损害[19]。有研究[20]表明，幽门螺杆菌抗原产生的抗体可能与视神经纤维层交叉反应，根除幽门螺杆菌对控制NTG进展有益。

1.4 基因因素 NTG可能是一种多基因的异质性疾病，具有遗传倾向性，多种基因如epsilon 4等位基因、TBK1基因等可能参与了NTG的发生与发展[2]。

1.4.1epsilon 4等位基因 阿尔茨海默病(Alzheimers disease，AD)和NTG都是慢性、渐进性、年龄相关的神经萎缩性疾病。在结构和病理研究中，AD患者表现出视网膜神经节细胞丢失和视网膜神经纤维层变薄，与NTG患者相似。载脂蛋白E(APOE)的epsilon 4等位基因，是迟发性AD的一个危险因素，在NTG中被观察到[21]。

1.4.2TBK1基因 Quist等[22]在回顾性病例研究中首次报道了1个具有TBK1基因重复的NTG患者家族7名患者的临床特征和长期临床进程，指出TBK1相关青光眼具有典型的NTG特征，因此对TBK1相关青光眼患者设置较低的目标眼压可能是有利的。

2 NTG的临床特点

2.1 血流动力学特点 NTG患者的血流动力学较正常人明显不同。Tiwari等[23]采用彩色多普勒成像(color Doppler imaging，CDI)测量视网膜中央动脉和短睫后动脉的血流速度，在NTG患者中发现较低的峰值收缩速度和舒张末期速度，血流速度降低可能是NTG患者自我调节机制不足的标志。

2.2 视神经改变特点 既往研究[24]证实，NTG眼视网膜神经纤维层(retinal nerve fiber layer，RNFL)萎缩变薄特点为局限性缺损，通常颞下方比上方更严重。Xu等[25]亦研究发现，NTG患者局部性视网膜神经节细胞-内丛状层变薄多见，多位于下方和颞下方。Ha等[26]以15 mmHg为分界，将NTG患者分为高眼压组及低眼压组，分析2组视神经病变差异，发现低眼压组局部RNFL缺损更接近黄斑，同时缺损区RNFL明显变薄，提示黄斑附近区域视神经纤维的敏感性可能较高；同时低眼压组患者心血管疾病的比例较高，由此推测全身低血压、偏头痛等可能导致眼灌注减少或不稳定，并最先损害靠近乳斑束的视神经纤维。

2.3 生物力学特性 青光眼与角膜生物力学特性之间的关系越来越受到重视。中央角膜厚度(central corneal thickness, CCT)是一项重要的角膜生物力学参数，也是青光眼的独立危险因素[27]。研究指出，CCT直接影响眼压测量结果，CCT每增加10 μm，眼压增加0.7 mmHg[28]。有研究[29]认为薄CCT是POAG有力的预测因子，CCT低于555 μm患者患POAG的风险是CCT高于588 μm患者的3倍，薄CCT在晚期青光眼或NTG患者中较为常见[29]，且NTG眼角膜更薄[30]。眼部反应分析仪(ocular response analyzer ,ORA)及角膜可视化Scheimpflug技术(corneal visualization scheimpflug technology, Corvis ST)能够在活体内测量角膜生物力学特性，角膜阻力因子(corneal resistance factor, CRF)、角膜滞后量(corneal hysteresis，CH)等相关参数也是青光眼角膜生物力学特性的重要指标。Morita等[31]研究证实，与正常眼相比，NTG患者的患眼角膜补偿眼压(corneal-compensated IOP，IOPcc)明显较高，CRF及CH明显降低，由此推断出筛板的薄弱，低CRF和CH可能是NTG的病理学线索。同时也有研究[32]指出，NTG患者CH明显低于慢性POAG和正常人。

3 NTG的早期诊断

早期NTG患者可无明显症状及体征而容易漏诊。24 h眼压测量尤为重要。有规律的眼压波峰和波谷为“稳定状态”，眼压不规则升高的干扰和变异可能会破坏稳态机制。在青光眼患者中，24 h眼压测量尤为重要。既往研究[33]表明长期眼压波动可能是青光眼损害的一个重要和独立危险因素。Liu等[34]研究指出，青光眼患者夜间眼压高于白天眼压，眼压高峰出现在夜间。同时，Wang等[35]研究也指出，NTG及POAG患者的眼压低谷虽然不一致，但高峰都出现在午夜间。然而，Tan等[33]研究却指出，POAG及NTG患者通常表现为眼压上午最高，随后逐渐下降，午夜最低，与正常人有相同的节律，但NTG患者昼夜眼压波动大，且与体位变化有关，眼压的峰值、节律的异常和长期眼压波动可能导致病情进展[36]。

视野是确诊和判断青光眼病情严重程度的主要指标之一，不同类型青光眼的视野缺损有所差异。de Moraes等[37]研究表明，NTG患者视野进展率为-0.33 DB/年，较高眼压性青光眼(high tension glaucoma, HTG)进展率-0.48 DB/年及原发性闭角型青光眼(primary angle closure glaucoma，PACG)进展率-0.39 DB/年均慢，致盲率比PACG低。鼻侧和上弓形区是HTG中最常见的视野缺损部位，PACG患者下弓形区比上弓形区更容易发生暗点扩大，而NTG患者靠近旁中心区和固视部位更容易发生视野缺损[38]。

近年来，光学相干层析血管成像(optical coherence tomography angiography，OCTA)技术广泛应用于眼科临床，利用该技术发现青光眼患者视野缺损的相应部位毛细血管周围血管密度(vessel density，VD)降低[39]，与正常人相比，NTG和POAG的视乳头放射状毛细血管及黄斑区周围毛细血管VD均降低，NTG患者视乳头鼻下方放射状毛细血管VD高于POAG[40-41]。

4 NTG的鉴别诊断

NTG与许多疾病眼部临床表现类似，准确诊断具有十分重要的意义。患者的全身病史及家族史必须得到充分重视，必要时需要完善全身检查，提高诊断准确率，避免误诊。

4.1 视神经疾病 NTG需要与以下几类视神经疾病鉴别。

4.1.1 节段性视神经发育不全 是一种先天性视神经疾病，是NTG重要且易忽视的鉴别诊断。主要特征：上方视盘颜色变淡、盘沿变淡区伴随乳头周围晕轮、视网膜中央动脉视盘入口上方移位、上方RNFL变薄[42]。与NTG均为节段性的盘沿变窄及伴随视野缺损，且眼压都在正常范围。主要区别在于节段性视神经发育不全的病程相对静止，病变部位及眼底视网膜中央动脉视盘入口部位等与NTG不同，且节段性视神经发育不全患者的母亲较多均有糖尿病史[42]。

4.1.2 缺血性视神经病变 前部缺血性视神经病变根据病因可分为动脉炎性及非动脉炎性2类，通常为无痛性急性发病，可导致视力急剧下降甚至丧失，伴特征性视野损害、视盘水肿以及相对传入性瞳孔障碍，与NTG可表现出相似的视野及RNFL萎缩性改变[43]。然而，NTG是一种慢性进行性视神经病变，特征性的视盘凹陷形态也是其鉴别要点。

4.1.3 Leber视神经病变 是位于11778、3460和14484位置的mDNA突变引起的一种遗传性视神经病变。在Leber视神经病变萎缩阶段的视盘表现出类似青光眼的形态变化，出现杯盘比增大，区别在于NTG患者的视杯更深且NTG视盘通常表现为神经视网膜边缘的局部或弥漫性丢失。当整个视盘出现苍白时则强烈提示病变为Leber视神经病变[44]。通过谱域OCT(Spectralis)对视盘的评估及基因诊断技术有助于鉴别及确诊。

4.2 特殊类型青光眼 角膜屈光术后或是经药物治疗后眼压正常的POAG患者、停用激素后眼压正常的激素性青光眼患者等特殊类型青光眼，可能已发生青光眼特征性视神经病变，容易误诊、漏诊，必须详细了解患者的诊疗史。

5 NTG的治疗方法

NTG患者治疗目标在于达到目标眼压及视神经和视野的稳定状态[45]。Collaborative Normal-Tension Glaucoma Study Group研究[46]表明，NTG患者眼压降低30%将减缓疾病的进展，因此降低眼压仍然是治疗NTG的主要策略。同时，改善血管微循环及营养神经等相关营养治疗，可增加视神经血液灌注、改善缺氧，对NTG患者具有重要意义[47]。

5.1 降眼压 包括药物、激光及手术等治疗方法。首选治疗药物为前列腺素类药物，可实现24 h持续眼压降低及减小眼压波动[48]。在Low-pressure Glaucoma Treatment Study研究[49]中，比较了噻吗洛尔和溴莫尼定对NTG的单药疗效，证实这2种药物降眼压效果相似，溴莫尼定可能具有神经保护作用，而β受体阻滞剂噻吗洛尔有可能引起夜间低血压，对NTG患者不利。微创青光眼手术[5]的发展将有助于优化青光眼手术方式，减少NTG患者术后并发症。

5.2 改善血管微循环 钙离子通道阻滞剂如尼莫地平等可降低血管张力、增加眼部血流，对存在血管痉挛的NTG患者给药后可使视网膜毛细血管血流正常，对NTG的治疗具有重要价值[50]。

5.3 营养神经 营养神经是青光眼治疗手段中较为重要的一环。Cybulska Heinrich研究认为银杏叶提取物EGb761和LI 1370在神经保护价值上具有重要功能，对青光眼患者视神经具有保护作用[51-52]。但Guo等[53]研究表明银杏叶提取物治疗NTG无明显疗效，仍需要进一步探索。

6 结语

NTG患者病因复杂，目前尚不完全清楚，多种系统因素的相互作用可能参与了该病的发生、发展。早期发现和治疗NTG患者具有重要意义，降低及平稳眼压仍是目前临床上被证明唯一有效的治疗方法。眼科OCTA等诊断新技术为NTG患者的及时诊断及治疗带来了可能，为临床早期诊疗提供了更多依据；新型药物研制及微创青光眼手术的开展，将有助于减少药物及手术带来的并发症；NTG的早期诊断仍是研究的焦点问题，统一规范的多中心研究将有助于NTG早期诊断平台的建立和完善。