许应鹏 孙晨 李琦

南京市儿童医院耳鼻咽喉科(南京210008)

WHO统计数据显示全球超过5%的人口，约4.66亿人有听力损失，到2050年，将有超过9亿人患有听力损失性疾病，如何改善听力损失成为亟待解决的问题。Wnt/β-catenin信号通路是Wnt信号通路的经典途径，通过β-catenin,TCF两个关键调节因子，从转录水平上影响相关的靶基因的表达来调控机体的生长发育，广泛的参与各种疾病，包括退行性疾病，代谢性疾病和癌症的发生，发展，与听觉系统疾病也有着密切的关系，是解决听觉疾病的新靶点。本文总结了Wnt/β-catenin信号通路调控听觉系统的最新研究进展，为听力疾病的分子生物学机制研究与临床治疗提供理论基础。

1 Wnt/β-catenin信号通路

当Wnt信号存在时，Wnt蛋白与细胞膜上卷曲蛋白受体（Frizzled receptor，Fz）结合，引起脂蛋白受体相关蛋白5/6（LDL-receptor-relatedprotein 5/6，LRP5/6）磷酸化和Fz-LRP5/6复合物的形成，磷酸化的LRP5/6与Axin蛋白亲和，Axin上结合的糖原合酶激酶 3（Glycogen synthase kinase 3，GSK3），络氨酸激酶1（Casein kinase 1，CK1）磷酸化LRP5/6,进一步促进LRP5/6与Axin的结合。通过DEP和PDZ结构域，蓬乱蛋白（Dishevelle，Dvl）与Fz结合，Dvl和Axin拥有相同的DIX结构域，形成的多聚体能够促进Wnt-Fz-LRP5/6复合物的形成，β-catenin降解复合物的解体[2]。另一方面，Wnt与Fz结合，激活细胞膜内侧的CK1，激活的CK1磷酸化Dvl，释放GSK3β 结合蛋白（GSK3β binding protein，GBP），GBP能够识别并结合GSK3β，抑制GSK3β磷酸激酶活性，阻止β-catenin阶梯磷酸化。因此，当Wnt信号存在时，Wnt受体复合物的形成促进降解复合物的解体，导致β-catenin的积聚。

β-catenin在胞质中积聚，在多种酶的共同作用被转运到细胞核内，进入细胞核内的β-catenin通过直接结合一个低亲和力的N端重合位点替代Groucho/TLE等抑制性因子与Tcf/Lef结合，激活转录复合物。……