张 剑,许瑞曼,刘 芳

(1.山西省中医药研究院,山西 太原 030012；2.山西中医药大学,山西 太原 030024)

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是风湿科常见的自身免疫性疾病,临床表现为慢性、反复性、进行性、对称性的关节炎,并可伴有全身多系统功能受损,其发生与遗传、环境等因素有关,但具体病因尚不明确。根据RA的症状,将其归于中医“痹证”“尪痹”等范畴。目前,西医治疗主要采用非甾体抗炎药、糖皮质激素、抗风湿药、生物制剂及手术等,中医治疗主要采用中药口服、针灸等方法。本研究采用桂母湿痹消颗粒联合甲氨蝶呤片治疗寒热错杂型RA,现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2015年3月至2019年2月山西省中医院风湿病科门诊及住院部收治的102例RA患者,按照随机数字表法分为对照组和观察组,每组51例。对照组男7例,女44例；年龄18～69岁,平均(42.12±11.45)岁；病程最短1个月,最长26年,平均(6.75±2.16)年；累及关节5～26个,平均(10.51±5.10)个。观察组男10例,女41例；年龄20～74岁,平均(46.61±13.15)岁；病程最短1个月,最长20年,平均(6.99±3.03)年；累及关节6～27个,平均(12.06±5.98)个。两组患者一般资料比较,差异均无统计学意义(P＞0.05),具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准。

1.2 诊断标准 ①西医诊断参照美国风湿病学会1987年修订的RA分类标准：晨僵至少持续1 h,且3个或3个区域以上关节部位的关节炎；手关节炎；对称性关节炎；类风湿结节；类风湿因子阳性；放射学检查影像改变。满足上述标准中4条或4条以上,并排除其他类型关节炎即可诊断RA[1]。②中医诊断参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》中RA寒热错杂证的诊断标准[2]。

1.3 纳入标准 符合上述诊断标准；年龄18～75岁；双手X线片分期为Ⅰ～Ⅲ期；关节功能分级为Ⅰ～Ⅲ期；已停用相关药物至少1个月；患者自愿签署知情同意书。

1.4 排除标准 对本研究所用药物过敏者；关节畸形者；合并心、脑、肝、肾及其他系统严重疾病者；合并其他风湿类疾病者,如干燥综合征、系统性红斑狼疮、痛风性关节炎、皮肌炎等；关节处有外伤史者；合并严重消化系统溃疡或糜烂者；精神疾病者；妊娠及哺乳期女性。

2 治疗方法

2.1 对照组 给予甲氨蝶呤片治疗。甲氨蝶呤片(上海上药信谊药厂有限公司,国药准字H31020644,2.5 mg/片)口服,每周7.5 mg,每周1次。治疗12周。

2.2 观察组 在对照组治疗基础上给予桂母湿痹消颗粒治疗。方药组成：桂枝12 g,赤芍10 g,知母10 g,泽泻30 g,醋香附30 g,乌药30 g,桃仁10 g,红花12 g,醋延胡索30 g,鸡血藤15 g,全蝎3 g,焦三仙各15 g,甘草片6 g。颗粒剂(由江阴天江药业有限公司提供),每日1剂,水冲服,分早晚2次服用。双手指间关节、双腕关节疼痛者,加用桑枝、细辛(具体剂量视患者情况而定)；膝关节疼痛者,加用独活、牛膝、木瓜；肩关节疼痛者,加秦艽、片姜黄。在治疗过程中,若出现关节明显疼痛者,可加用双氯芬酸钠双释放肠溶胶囊(戴芬,德国慕尼黑有限公司,国药准字H20100590,75mg/粒)口服,每次75 mg,每日1次,疼痛缓解后可停服。治疗12周。

3 疗效观察

3.1 观察指标 ①中医证候积分。包括关节疼痛、关节肿胀、发热、关节压痛、屈伸不利、关节发热、口渴、汗出、恶风寒、肢冷不温、腰膝酸软、晨僵等症状,每项症状按轻、中、重分别计1、2、3分,积分越高则患者症状越严重。②视觉模拟评分法(VAS)评分。0分,无痛,无任何疼痛感觉；1～3分,轻度疼痛,不影响工作和生活；4～6分,中度疼痛,影响工作,不影响生活；7～10分,重度疼痛,疼痛剧烈,影响工作及生活。③RA疾病活动性评分系统(DAS28)评分。DAS28＝0.56×关节压痛数+0.28×关节肿胀数+0.70×Ln(ESR)+0.014×VAS。④健康状况评估(HAQ)评分。包括患者完成穿衣和梳理、起身、进食、行走、个人卫生、触物、握物、活动等内容,按照无困难、有些困难、很困难或需要协助、无法完成等情况,分别计0、1、2、3分,分数越高则症状越严重。⑤安全性评估。

3.2 疗效评定标准 参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》。临床治愈：中医临床症状、体征消失或基本消失,证候积分减少≥95%；显效：中医临床症状、体征明显改善,证候积分减少≥70%且＜95%；有效：中医临床症状、体征均有好转,证候积分减少≥30%且＜70%；无效：中医临床症状、体征均无明显改善,甚至加重,证候积分减少＜30%[2]。

3.3 统计学方法 采用SPSS 21.0统计软件处理数据。计量资料以均数±标准差(±s)表示,采用t检验；计数资料以例(%)表示,采用χ2检验。P＜0.05为差异具有统计学意义。

3.4 结果

(1)临床疗效比较 观察组总有效率为90.20%(46/51),高于对照组的80.39%(41/51),差异具有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 两组寒热错杂型类风湿关节炎患者临床疗效比较[例(%)]

(2)中医证候积分、DAS28评分比较 治疗前,两组中医证候积分、DAS28评分比较,差异均无统计学意义(P＞0.05)。治疗后,两组中医证候积分、DAS28评分均低于治疗前,且观察组低于对照组,差异均有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

表2 两组寒热错杂型类风湿关节炎患者中医证候积分、RA疾病活动性评分系统(DAS28)评分比较(分，±s)

表2 两组寒热错杂型类风湿关节炎患者中医证候积分、RA疾病活动性评分系统(DAS28)评分比较(分，±s)

注：与本组治疗前比较,△P＜0.05；与对照组治疗后比较,▲P＜0.05。

组别 例数 时间 中医证候积分 DAS28评分观察组 51 治疗前 22.03±4.24 10.18±2.88治疗后 13.51±4.57△▲ 4.40±0.95△▲对照组 51 治疗前 20.69±4.26 9.97±2.72治疗后 15.33±4.21△ 4.66±1.20△

(3)VAS、HAQ评分比较 治疗前,两组VAS、HAQ评分比较,差异均无统计学意义(P＞0.05)；治疗后,两组患者对疾病评估VAS评分、医生对疾病评估VAS评分、HAQ评分均低于治疗前,且观察组患者对疾病评估VAS评分低于对照组,差异均有统计学意义(P＜0.05)；观察组医生对疾病评估VAS评分、HAQ评分低于对照组,但差异无统计学意义(P＞0.05)。见表3。

表3 两组寒热错杂型类风湿关节炎患者视觉模拟评分法(VAS)、健康状况评估(HAQ)评分比较(分，±s)

表3 两组寒热错杂型类风湿关节炎患者视觉模拟评分法(VAS)、健康状况评估(HAQ)评分比较(分，±s)

注：与本组治疗前比较,△P＜0.05；与对照组治疗后比较,▲P＜0.05。

组别 例数 时间 患者对疾病评估VAS评分医生对疾病评估VAS评分 HAQ评分观察组 51 治疗前 4.74±2.20 4.94±2.07 5.02±2.42治疗后 1.55±0.63△▲ 1.70±0.71△ 2.90±1.09△对照组 51 治疗前 4.54±1.66 4.65±1.64 4.83±2.02治疗后 2.49±1.22△ 2.56±1.21△ 2.83±1.37△

(4)安全性评价 观察组发生胃肠不适1例、肝功能轻度异常(谷丙转氨酶、谷草转氨酶均＜80 U/L)2例、脱发1例、皮疹瘙痒1例,不良反应发生率为9.80%(5/51)。对照组胃肠不适2例、肝功能轻度异常(谷丙转氨酶、谷草转氨酶均＜80 U/L)2例、红细胞下降、白细胞下降、血小板下降、脱发、月经稀少延迟各1例,不良反应发生率为17.65%(9/51)。两组不良反应发生率比较,差异具有统计学意义(P＜0.05)。

4 讨论

RA是一种慢性进展性自身免疫性疾病,发病多与感染、遗传、环境、内分泌等因素有关[3],病理表现主要为滑膜损伤。2008年美国风湿病学会(ACR)[4]、2010年欧洲抗风湿病联盟(EULAR)[5]提出了关于RA治疗目标、策略的指南和建议,指出治疗RA的主要目标是控制症状、防止关节结构损害、保持机体功能和社会角色的正常,尽可能提高患者的生活质量。RA属于中医“痹证”“历节”“顽痹”“尪痹”“鹤膝风”等范畴。《素问·痹论》曰：“风寒湿三气杂至,合而为痹。”其中风邪为阳邪,开腠理且具有穿透性,病变游走不定,故见多关节疼痛；寒邪为阴邪,易肃杀阳气,故疼痛剧烈,得温则舒；湿邪为阴邪,黏着、胶固于肢体,病势缠绵难愈。该病以关节红、肿、热、痛为特点,寒热错杂证病机为风、寒、湿邪郁久而化热,或痹证日久失治、误治导致,主要表现为关节肿痛、发热、畏寒等,具有偏寒、偏热、偏湿、偏瘀等特点[6]。王英旭等[7]研究发现,活动期RA患者中寒热错杂证最为多见。

目前,西医治疗RA多以早期、联合、规律、全程、个体化治疗为原则,多采用非甾体抗炎药、抗风湿药、糖皮质激素及生物制剂等。RA病程较长,长期用药易出现肝肾损害、血液系统受损等不良反应,且生物制剂价格昂贵,患者依从性差,故寻找一种有效的治疗RA及改善其预后的综合疗法具有重要的临床意义。甲氨蝶呤片是治疗RA的核心药物,具有抗炎、免疫抑制的作用,RA活动期多与其他药物联合治疗[8]。桂母湿痹消颗粒是在桂枝芍药知母汤基础上,加用通经络、利关节的药物而成的方剂[9],主治寒热错杂型痹证。本研究以寒温并用、温清并施为主要治则,探讨桂母湿痹消颗粒联合甲氨蝶呤片治疗寒热错杂型RA,疗效较好。

桂母湿痹消颗粒方中,桂枝有解热、镇痛作用。赤芍散瘀止痛,桃仁、红花配伍赤芍,取桃红四物汤之意,以活血化瘀、通络止痛。鸡血藤、当归养血活血,通络止痛；醋延胡索、川芎活血行气止痛；四药合用,可养血活血,祛瘀通络。乌药行气止痛,温肾散寒；香附为气中之血药,配伍甘草取小乌沉汤(《太平惠民和剂局方》)之意,以行气止痛。全蝎力猛性燥,可走窜通达,搜风通络,为治疗风湿顽痹之主药。泽泻利水渗湿,活血化瘀,可逐膀胱三焦之水,为祛湿除痹之良药。《神农本草经》言：“泽泻主风寒湿痹,乳难消水,养五脏,益气力,肥健。”焦三仙顾护脾胃,避免祛湿行气活血类中药损伤正气,伤及脾胃。甘草调和诸药。诸药合用,共奏清热除寒、祛湿通痹、顾护脾胃之功。

本研究结果显示,观察组总有效率高于对照组(P＜0.05)；治疗后,两组中医证候积分、DAS28评分均低于治疗前(P＜0.05),且观察组低于对照组(P＜0.05)；两组患者对疾病评估VAS评分、医生对疾病评估VAS评分、HAQ评分均低于治疗前(P＜0.05),且观察组患者对疾病评估VAS评分低于对照组(P＜0.05)；观察组不良反应发生率低于对照组(P＜0.05),表明桂母湿痹消颗粒联合甲氨蝶呤片可明显提高RA治疗总有效率,改善临床症状,且不良反应少,安全性较高,值得临床推广。