雷蕙任，莫碧文

（桂林医学医院，广西 桂林）

0 引言

白 介 素-37（interleukin-37，IL-37）是最近发现的IL-1家族成员。它在先天免疫和适应性免疫中都有抑制作用，因此受到特别关注。IL-37在慢性炎症和自身免疫性疾病以及多种癌症中均有高表达，提示其可能在炎症和肿瘤疾病的发生或维持中发挥作用[1]。然而，IL-37的分子功能尚不清楚，但目前有较多报道显示IL-37参与到哮喘[2]、肺癌[3]等疾病发展，现就IL-37在肺部疾病中的研究进展作一综述。

1 IL-37的生物学特征及抗炎作用

白细胞介素是一系列分泌的蛋白质，作为细胞因子，在免疫应答期间协调细胞间的交流，其中IL-1家族细胞因子对感染和炎症具有多种免疫调节反应。它包含11种蛋白，其中7种：IL-1a、IL-1b、 IL-18、 IL33、IL-36a、IL-36b、IL-36c具有促炎活性，IL-1Ra、IL-36Ra、IL-38、IL-37具有抗炎作用。IL-37作为IL-1家族成员，最早是在2000年通过人类2号染色体上的IL-1基因簇进行测序而发现的。IL-37基因定位于2q12.21染色体带，靠近IL-1F其他成员所在的区域。它包含3.16 kbDNA,坐落于IL-1β和IL-36γ之间，其包含6个外显子。前体mRNA的交替剪接成5个剪接变体(mRNAs)，它们被翻译成5个不同亚型的细胞因子，称为IL-37a-e。它由包括外周血单核细胞在内的几种细胞类型产生，如浆细胞、滑膜细胞、扁桃体B细胞、肿瘤细胞、上皮细胞、巨噬细胞、树突状细胞。

许多研究表明，IL-37水平随炎症反应迅速升高，以防止宿主对微生物感染的免疫反应导致过度的组织损伤。其中IL-37可抑制活化免疫细胞(如巨噬细胞和肥大细胞)中的促炎细胞因子，抑制细胞内外的免疫反应、炎症和过敏。此外，IL-37在抑制活化的抗原呈递细胞产生促炎细胞因子时，抗炎细胞因子不受抑制。可见IL-37是先天性和适应性免疫的负性调节因子。IL-37可强烈抑制IL-1α、IL-1β、TNF、IL-23、IL-17、IL-18、IFN的表达,并抑制人类单核细胞IL-1β诱导人单核细胞产生IL-1α,IL- 6、TNF，及在不同的细胞类型所产生的MIP-2/CXCL2、MCP-5/CCL12、BCA-1/CXCL13和IL-8等趋化因子[4]。以上表明IL-37在免疫炎症方面发挥重要作用。

2 IL-37与肺部疾病

2.1 IL-37与慢性气道炎症性疾病

哮喘是气道的一种慢性炎症性疾病，以Th2淋巴细胞介导的免疫反应为主要特征，与支气管高反应性、气流阻塞和气道重塑有关。Th2细胞产生的IL-4、IL-5和IL-13通过作用于免疫细胞和肺结构细胞，在过敏性哮喘中发挥关键作用，导致肺嗜酸性粒细胞增多、黏液分泌和支气管收缩。

研究发现哮喘患者血清IL-37水平明显低于对照组，非控制型哮喘组更为明显，且血清IL-37水平与哮喘病情严重程度呈负相关，提示IL-37在哮喘免疫发病机制中的保护作用[2]。此外，哮喘患者诱导痰的IL-37mRNA 含量低于健康组，诱导痰及血清IL-37低于健康对照组，重组人白介素37可抑制痰细胞产生IL-1β,IL-6和TNF-α等促炎因子，并可抑制诱导痰CD4+T细胞产生IL-17[5]。为模拟哮喘肺组织中支气管上皮细胞与嗜酸性粒细胞相互作用的微环境，在细菌Toll样受体-2配体肽聚糖刺激下共培养人嗜酸性粒细胞和人类支气管上皮BEAS-2B细胞，发现IL-37b可通过下调细胞内的核因子-κB,PI3K-Akt和细胞外信号调节激酶1/2进而抑制人肿瘤坏死因子-α、 IL-1β、 IL-6细胞炎症因子和CCL2、CXCL8细胞趋化因子的释放，并抑制过敏性炎症相关的PYCARD、S100A9和CAMP的基因转录，进一步研究发现在给哮喘小鼠模型静脉注射IL-37 b后外周血嗜酸性粒细胞刺激因子CCL11 和 IL-5恢复正常，而Th2细胞分泌因子IL-4, IL-6和IL-13及IL-17、CCL5和CCL11炎症因子减少，肺组织病理提示减轻黏液分泌、嗜酸性粒细胞浸润、气道壁增厚，表明IL-37b对过敏性哮喘的抗炎活性[6]。胸腺基质淋巴生成素(thymic stromal lymphopoietin，TSLP)是一种上皮细胞衍生的细胞因子，被认为是引发哮喘炎症的总开关。与单独使用IL-37相比，TSLP与IL-37协同作用可恢复HDM诱导的气道炎症和结构改变，增加气道高反应性并促进Th2相关细胞因子的产生[7]。提示IL-37可能是通过抑制TSLP进而抑制气道炎症。

哮喘的特征是慢性气道炎症，而另一种常见的呼吸系统疾病慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）的特征是持续的呼吸道症状和CD8+T 细胞、巨噬细胞等细胞参与的慢性炎性病变，发病机制主要与肺血管、肺实质慢性炎症有关。Etehad Asnaf Sholeh等采用qRTPCR检测细胞因子相关炎症的基因表达,发现COPD患者的IL-37表达较健康对照组增高,此外，慢性阻塞性肺疾病患者外周血IL-37升高，急性发作期尤为明显，且IL-37含量与 FEV1% pred呈低度正相关。NLRP3 炎性小体是一种大分子多蛋白复合体，由核苷酸结合寡聚化结构域样受体（nucleotide-binding oligomerization domain-like receptors，NLR）家族成员NLRP3、接头蛋白ASC 和效应蛋白半胱氨酸蛋白酶-1 组成。效应蛋白半胱氨酸蛋白酶-1成熟体通过促进促炎细胞因子白细胞介素1β 前体（pro-interleukin-1β，pro-IL-1β）和白细胞介素18 前体（pro-interleukin-18，pro-IL-18）成熟和分泌进而引起系列炎症反应，NALP7可通过减少pro-IL-1β、IL-10、IL-27的转录表达调节NLRP3活性。研究表明稳定COPD患者气道中NLRP3没有被激活，而NALP7和IL-37这两种NLRP3活性的抑制因子在COPD中均被上调，表明COPD患者NLRP3炎性小体增加的缺失与炎性小体抑制分子IL-37和NALP7的表达增加有关，IL-37可促进支气管黏膜NALP7的表达，参与了稳定期COPD的进展。

2.2 肺部感染性疾病

结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis, Mtb)是结核病(tuberculosis, TB)的致病因素。单核苷酸多态性(SNP)分析表明活动性肺结核患者IL-37的 rs2723176位点c/c基因型的频率明显增高，且rs2723176的C等位基因与血液高浓度的IL-37有关，据报道，活动性结核病患者外周血中IL-37及其mRNA的表达水平明显增高[8]。结核分枝杆菌表面的主要糖蜡成分-脂阿拉伯甘露聚糖通过上调TLR2/p38或ERK1/2通路诱导人II型肺泡上皮细胞产生IL-37。此外，肺结核患者单核细胞是IL-37的主要来源，痰涂片阳性的患者中产生IL-37b的单核细胞比例更高，结核复发及严重肺结核患者更易表达产生IL-37b的单核细胞[9]。肺炎链球菌(链球菌肺炎)是全球最常见的肺炎感染病原菌，也发现与IL-37存在相关性。Schauer等[10]的报告指出转染了人IL-37的巨噬细胞产生的促炎细胞因子(IL-6、TNF-a和IL-1b)减少了70%。此外，感染肺炎的IL-37转基因型小鼠在感染早期促炎细胞因子表达下降，但在感染后期，随着细菌负担的增加和细菌的扩散，肺组织中IL-6、TNF-a和IL-1b的表达增加，从而导致炎症加重、组织损伤。

2.3 肺癌

由于肺癌的复发率和转移率较高，它仍然是全球范围内癌症患者最常见的死亡原因。研究发现非小细胞肺癌患者血浆IL-37表达降低，IL-37表达下调与肿瘤分期有关。在体外，IL-37抑制A549细胞的侵袭和迁移，而IL-6促进A549细胞的侵袭和迁移，IL-37+IL-6组pSTAT3蛋白表达明显低于IL-6组，以上表明IL-37对NSCLC的进展具有抑制作用，可能通过抑制IL-6的表达，抑制STAT3的活化[11]。与上述结果相类似，Ge Guanqun等[3]报道非小细胞肺癌组织中IL-37 mRNA和蛋白表达明显减少，肿瘤内IL-37表达减少与非小细胞肺癌患者的肿瘤状态、TNM分期及不良预后显著相关，表达IL -37的肿瘤微血管密度降低，且IL-37可直接抑制毛细血管结构的形成。

2.4 肺纤维化

转化生长因子-β下游信号转导蛋白Smad3能够促进上皮间质转化及成纤维细胞分裂增殖，它可以与IL-37的成熟体结合进而影响促炎因子的基因转录。孙云晖等[12]通过ELISA 法检测发现肺纤维化大鼠肺组织IL-37先上升后下降，而Smad3mRNA含量逐渐增高，提示IL-37、Smad3与肺纤维化发病存在密切关系。目前IL-37与肺纤维化发病的研究较少，其具体发病机制仍值得进一步探究。

综上所述，IL-37广泛参与了呼吸系统的各种疾病，有望成为呼吸道疾病治疗的新靶点。近年来，已有报道评估了IL-37在各种疾病中的潜在治疗作用，即使有这些相关研究，研究人员仍然需要全面的探讨IL-37的确切作用及其作用机制，为给肺部疾病患者开发研制更有效的呼吸道疾病治疗新药奠定基础。