张 芝 郭 文 宋志清

1.山东第一医科大学(山东省医学科学院)，山东 泰安 271016； 2.泰安市中心医院，山东 泰安 271000

据美国最近一项研究表明，对40万胸痛的患者进行冠脉造影，以诊断可疑的梗阻性心外膜冠脉动脉疾病，结果显示约59%的人冠脉造影正常或无梗阻性(<50%的狭窄)冠状动脉疾病[1]。Kemp等[2]首次将这种具有典型心绞痛症状、有心肌缺血客观证据，但冠脉造影正常的症候群命名为“心脏X综合征”。进一步的研究证明，心绞痛症状可能由于冠脉微血管功能障碍(coronary microvascular dysfunction，CMVD)所致，因劳累负荷诱导或在其他因素作用下导致冠脉微血管不能满足心肌代谢对血流的需求时，会表现为心绞痛样症状或呼吸困难[3-4]，称为冠脉微血管性心绞痛(coronary microvascular angina，CMVA)[5]。

微血管性心绞痛可发生在某些心脏疾病(如心肌病、心脏瓣膜病、左心室肥厚等等)，或系统性疾病，在这些环境下冠脉微血管结构或功能改变，称为继发性冠脉微血管性心绞痛，而在没有任何明显的心脏或系统性疾病的情况下出现的心绞痛发作的患者，研究认为CMVD是引起心肌缺血、心绞痛症状的原因，这种情况下称为原发性冠脉微血管性心绞痛，同时原发性MVA又可分为稳定型和不稳定型两类，本文主要对原发性微血管性心绞痛患者微循环功能障碍及其发病机制进行综述。

冠状动脉分为容量血管(直径在500 μm～5 mm的心外膜冠状动脉)和阻力血管(直径<500 μm)，由这些直径<500 μm的小冠状动脉构成冠状动脉微循环的重要组成部分，正常情况下提供重要的血管阻力，并通过心肌代谢的需求调节血管张力和血流量，维持心肌灌注[6-7]。冠脉微循环不同于心外膜冠状动脉，由于直径小，不能在冠脉造影下直接观察，在无阻塞性心外膜冠状动脉疾病的情况下，冠脉循环的血流阻力主要取决于微血管功能，因此冠脉循环血流的定量测量被用于描述冠脉微血管功能，且冠脉血流储备(coronary flow reserve，CFR)被认为是反映微血管功能的标志。CFR被定义为冠状动脉接近最大程度扩张时，冠状动脉血流量(coronary blood flow，CBF)或心肌血流量(myocardial blood flow，MBF)与静息状态下相应指标的比值。冠脉微循环功能障碍指在缺乏血流受限的阻塞性心外膜冠状动脉疾病的情况下CFR的降低或冠脉微血管痉挛[8-9]。同时有专家解释到：冠脉微循环功能障碍是冠状动脉微血管阻力异常引起冠状动脉血流应答障碍，导致无法用心外膜冠状动脉紊乱解释的心肌灌注缺损及心肌缺血，从而出现心绞痛样症状。

1 原发性CMVA的临床表现及诊断依据

原发性微血管性心绞痛具有以下临床特点：①女性多见，约占CMVD患者的56%～78%；②胸痛主要在劳累时诱发，也有些发生在静息状态下；③胸痛的持续时间较长，其发作时舌下含服硝酸甘油效果不佳。其临床诊断依据为：①主要由劳累诱发的胸痛，偶可出现在静息状态下；②具有如下至少一项心肌缺血的客观证据：负荷状态下心电图ST段的改变，心肌负荷下的计算机断层扫描(single photon emission computed tomography，SPECT)、心脏磁共振(cardiac magnetic resonance，CMR)或正电子发射断层显像(positron emission tomography，PET)等显示可逆性的心肌灌注缺损、以及其他心肌缺血的代谢性证据，如冠状静脉窦乳酸值测定等等；③冠脉造影正常、接近正常、管壁不规则或小于20%以下的管腔狭窄；④排除非心源性胸痛或其他心脏疾病如变异性心绞痛、心肌病、心肌炎或瓣膜病等等。

冠脉微血管性心绞痛的诊断在不断的更新，但仍缺乏明确的诊断标准，导致其诊断率较低，其原因为：

1.1 心肌缺血的客观评价

MVA患者的心肌缺血的客观评估主要表现为负荷状态下的心电图ST段改变，或放射性核素显像下可逆的灌注缺损[10]，然而，大多数MVA患者在使用标准诊断方法难以获得心肌缺血的客观证据。有专家解释到，心外膜冠状动脉的狭窄主要表现为狭窄动脉所支配的一大片心肌的灌注缺损，可出现节段性的室壁运动异常，相反在CMVD情况下，血管的异常可能不均匀的累及一个冠状动脉支的某些冠脉微血管，以一种分散的方式分布在心肌中[11-12]，这种灌注的异常分布可以为大多数MVA患者在使用标准诊断方法难以获得心肌缺血的客观证据提供一个合理的解释。的确，心肌缺血呈稀疏分布，尽管足以引起心电图的改变，以及心肌缺血扫描图像的缺损，但周围心肌组织的正常功能，可能导致无法检测到收缩功能的异常。同样的，心肌缺血灶释放的代谢产物进入冠状窦也可能检测不到，因为周围血流量大的正常心肌，只有当严重的CMVD均匀存在且支配足够大的心肌区域时，才能检测出心肌缺血的常见征象。心电图的诊断敏感性也是低的，即使在一些心外膜冠状动脉疾病或我们研究的血流受限的MVA患者也可表现为心电图的正常，其可与MVA患者心肌缺血的特点或心电向量的相互抵消等相关，这些也让我们低估了MVA患者的诊断率。

1.2 冠状动脉血流储备降低的评估

目前的检测技术不允许对冠脉微循环进行直观的观测，在排除梗阻性心外膜冠状动脉疾病的情况下，冠脉血流储备的降低被认为是诊断MVA的标准，对于CFR的测量可通过侵袭性的冠状动脉内多普勒血流导丝以及非侵袭性的PET、CMR得出。PET主要通过静脉注射放射性核素标记的示踪剂，通过连续监测心肌摄取核素的动态变化，绘制左心室腔和心肌的时间-放射性活性曲线，准确计算每克心肌每分钟单位体积的血流量(MBF)，通过计算使用血管扩张剂使冠脉充分扩张情况下的MBF及静息状态下的MBF即可得出CFR。在冠脉造影显示心外膜冠状动脉未见明显狭窄的情况下，若PET示CFR减低，则提示冠脉微循环功能障碍。心脏磁共振成像：其主要的工作原理为利用心肌与血池信号对比或注射顺磁性造影剂引起的信号强度改变来评价心肌灌注与冠脉血管情况，正常心肌中信号强度为均匀上升，心肌缺血的部分信号强度上升速度较延迟，表现为相对低信号区域，通过绘制信号强度曲线可测量静息及充盈状态下的MBF。侵袭性的冠状动脉内多普勒血流导丝测定：主要通过将导丝经动脉导管送至冠状动脉远端，记录基础及注入血管扩张剂后冠脉最大充盈状态下的冠脉血流速度数值，即可直接得出CFR，同时可直接测量血管内径的变化。

正常的冠状动脉血流储备是比基线血流增加2.5～3倍，有研究对冠脉微循环功能障碍的患者通过侵袭性或非侵袭性方法测量的CFR值与其预后的评估，提出CFR<1.5定义为CMVD,1.5～2.6可疑为CMVD，>2.6无CMVD[13]。也有研究证实，在诊断冠脉微血管功能障碍时，CFR的值≤2.0或≤2.5，其值主要取决于检测技术的使用[14]。

2 冠脉微血管功能障碍的发病机制

MVA患者的发病机制已被大量的文献报道，包括异常的冠脉血流储备、胰岛素抵抗、自主神经功能异常等等，其中最有说服力的仍然是内皮功能障碍和炎症、雌激素缺乏、异常的疼痛觉等。

2.1 内皮功能障碍

血管内皮细胞为血管腔内表面的单层扁平细胞，可合成和释放一些血管活性物质如一氧化氮(NO)、前列环素和内皮素、血管紧张素II等来维持血管的舒缩状态，调节心肌灌注与氧供的平衡[15]，其中NO为最强的舒血管活性物质，而且可抑制血小板及白细胞的黏附、聚集，具有抗动脉粥样硬化的作用，NO的合成及生物利用度的减低是内皮细胞损伤的标志，由NO引起的血管扩张称为内皮依赖性血管扩张，硝酸盐类引起的血管扩张称为非内皮依赖性的血管扩张。

Egsshira等[16]提出在冠脉微血管性心绞痛患者中，内皮功能障碍是导致冠脉血流受损和心肌缺血的原因，可通过利用多普勒导丝测量左冠状动脉前降支近端和远端部分的管腔直径及其血流速度在血管活性药物(乙酰胆碱、硝酸异山梨酯)作用下的变化，指出与健康对照组相比，冠脉内乙酰胆碱引起的冠脉血流量增加明显减弱，而对硝酸异山梨酯冠脉血流量的增加无明显差异。为了排除乙酰胆碱对心外膜冠状动脉的影响，对心外膜冠状动脉直径进行了测量，结果显示乙酰胆碱对心外膜冠脉内皮依赖性的血管扩张没有明显差异，提示微血管性心绞痛患者存在冠脉微血管内皮功能障碍。可得出以下结论：冠状动脉内注射乙酰胆碱的激发试验，如心外膜冠状动脉无痉挛，但出现心绞痛症状和心肌缺血的ST段改变可作为诊断微血管性心绞痛的标准，证实其内皮功能存在障碍。后有大量研究证实，在微血管性心绞痛患者中，乙酰胆碱诱导的血管扩张功能是受损的，而冠脉内注射L-精氨酸可显著改善冠脉微血管患者的内皮依赖性的血管扩张功能[17-18]。也有研究指出MAV患者NO的水平降低，同时扩血管物质NO与缩血管物质ET-1的比例水平降低[19]。在MVA患者中，也有研究指出注射腺苷等物质，冠脉血流的增加仍然是受损的，提示平滑肌细胞的舒张功能减低[20]。

2.2 肾上腺素能神经异常

有研究表明，异常的心脏肾上腺素能神经异常可能参与心脏X综合征患者的冠状动脉微血管功能障碍[21]，此类患者肾上腺素能神经活性增强，并被认为通过α介导的血管收缩参与了冠脉微循环功能障碍的病理生理机制，但应用α阻滞剂药物在心脏X综合征患者的治疗中没有得到明显的效果[22-23]。有研究通过利用MIBG的心脏摄取心肌闪烁显像[MIBG(123°I-甲氧苄基胍)是去甲肾上腺素的类似物]，结果显示大多数心脏X综合征患者在闪烁显像研究中表现出心脏MIBG摄取的整体和/或区域性损害，提示心脏交感神经支配性受损[24-25]。Monaco等[26]通过经胸多普勒超声心动图检测心脏X综合征患者的冠脉血流储备及心脏MIBG闪烁显像，证实心脏X综合征患者的心脏肾上腺能神经功能和冠状动脉微血管功能均存在显着异常[28]，但心脏MIBG的摄取缺陷与冠脉微血管功能的严重程度不存在相关性，同时有研究认为心脏MIBG缺损可能是神经末梢去甲肾上腺素释放增加的标志，对MIBG摄取具有拮抗作用[27]，这也解释了血管收缩活动的增强与冠脉微血管舒张功能受损之间没有明显的相关性。异常的心脏肾上腺素能活性导致微血管的舒缩功能障碍，增加了冠脉阻力，表现为对扩血管刺激反应性差，缩血管反应性强，引起小动脉血流储备的异常，导致心肌缺血，但仍还需要进一步的研究来阐明心脏X综合征患者中MIBG缺陷的确切机制和致病作用。

2.3 炎症反应

炎症在冠状动脉疾病中扮演着重要的作用，也是不良心血管事件的预测指标。最近研究发现，血浆炎性标志物如C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)、血管细胞黏附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1)、细胞间黏附分子-1(intercellular adhesion molecule-1，ICVAM-1)在微血管性心绞痛患者中水平升高，提示炎症参与MAV患者的发病[27-28]。炎症机制可参与MVA患者内皮细胞的激活和功能障碍。CRP作为炎症的一种标志，与冠状动脉疾病和微血管性心绞痛患者的内皮功能受损有关，炎症损伤血管内皮细胞，使内皮细胞释放舒血管活性物质如NO、前列环素等减少，而缩血管物质反应性增强，从而导致内皮舒缩功能障碍，逐渐演变为动脉粥样硬化。同时有越来越多的证据表明，与健康对照组相比，炎症可在微血管性心绞痛患者中发现，且其血浆CRP水平与通过乙酰胆碱诱导的冠脉微循环内皮功能受损存在明显的相关性[29]，具有较高CRP的冠脉微血管性心绞痛患者其血流介导的血管扩张功能(flow mediated dilatation，FMD)显著降低。即使在没有传统心血管危险因素的作用下，冠脉微血管性心绞痛患者日益增高的CRP与冠脉微循环功能障碍之间也存在明显的相关性[30]。

2.4 雌激素缺乏

在微血管性心绞痛患者中，最主要的一个临床特点为：大多数(约70%)是绝经后妇女[5]。鉴于绝经后妇女在心脏X综合征中的患病率很高，因此推测雌激素缺乏可能在此病的发病机制中起重要作用。

已有研究报道了患有心脏X综合征的绝经后妇女内皮功能是受损的，而外源雌二醇的给药增加了正常绝经后妇女的外周血流量[31]，提示雌激素的缺乏在内皮功能损伤中具有重要作用。有研究通过对具有心绞痛和冠状动脉正常的绝经后妇女进行了内皮依赖性冠状动脉反应性分析，结果内皮依赖性血管扩张功能受损的患者，在雌激素治疗后，注射乙酰胆碱未表现出血管收缩反应，且冠状动脉血流量显著增加，故提示为经皮雌激素给药后的早期，患有心绞痛和冠状动脉正常的绝经后妇女的内皮依赖性冠状动脉血管舒张功能得到改善[32]。因此可以假设雌激素缺乏可能通过内皮功能障碍促进微血管性心绞痛的发展，雌激素替代疗法可能通过保护血管内皮对心血管系统产生有益作用[33]。但同时雌激素的治疗也存在很多风险，如乳腺癌、静脉血栓形成、子宫内膜癌等[34-35]，不建议对该疾病患者长期应用。也有研究指出雌激素与伤害感受调节有关，妇女雌激素浓度的变化(如在月经周期或怀孕期间发生的变化)会调节大脑抑制疼痛的天然能力。当雌激素值很高时，大脑的自然抗伤害感受系统会对疼痛的刺激产生更强的反应，释放出内啡肽或脑啡肽，从而减弱大脑接收到的疼痛信号。当雌激素浓度低时，大脑系统不能有效控制疼痛，表现为疼痛的敏感性增加。类阿片受体负责抗伤害感受，并可以在整个大脑中发现。天然内啡肽和止痛药与这些受体结合，其作用是减轻疼痛感及其对疼痛的反应[34]。有研究指出，当雌激素浓度很高时，大脑中的阿片受体的数量会增加[36]。

2.5 痛觉异常

胸痛和冠状动脉造影正常的患者通常会发现疼痛感异常，对疼痛刺激的敏感性增加[37-38]。在这些患者中增加胸部疼痛感觉的原因尚未完全阐明，关于钾和腺苷离子泵的改变被提出可以解释减少心脏X综合征患者的痛觉阈值[39-40]。中枢神经系统在疼痛感觉的调节中发挥着重要作用，有研究支持心脏X综合征患者胸痛敏感性的增加与更大、更广泛的皮质激活(尤其是右侧大脑岛叶)有关。

综上所述，冠脉微血管性心绞痛由于缺乏明确的诊断标准，病理机制尚不完全清楚，以及传统的治疗方案并没有表现出明显的症状改善以及预后方面的提高，故MVA患者的管理对于医生来说是一个巨大的挑战。对于该疾病的早期诊断，及其发病机制的进一步研究有利于指导治疗，评估其心血管风险(如急性心肌梗死、猝死等风险)，同时可减轻患者的反复住院率。