许昌业，欧维琳

（桂林医学院，广西 桂林）

0 引言

神经源性肺水肿(Neurogenic pulmonary，NPE)的定义是由于中枢神经系统(CNS)的急性损害如蛛网膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）、EV-71 病毒感染、癫痫等原因而产生的严重应激反应引起的急性呼吸窘迫，损害区域多见于脑干或下丘脑[1,2]。NPE 在女性中比在男性中更为普遍。50%的[3]患者在72 小时内治愈。1908 年Shanahan 首次描述了NPE[1]。NPE 是通过临床检查、肺部X 线检查和排除原发性肺或心脏病变[1]诊断的。

1 发生机制

现阶段我们对NPE 的发病机制的了解很少。关于导致NPE 的病理生理机制，最常被提出的理论是交感神经过度刺激(儿茶酚胺风暴)导致广泛的血管收缩[6]，全身收缩的血管将血液从体循环汇集到肺循环，导致肺动脉高压和肺毛细血管静水压力[6]升高。此外，肺血被转移到低压区[2,7,8]。中枢神经系统损伤后的静水压力和Starling 力的增加介导了毛细血管内皮的损伤，导致血管内富含蛋白质的液体渗漏到肺泡空间和肺间质空间，导致缺氧（爆炸理论）[1,9]。然而，流体静压和渗透压的增加很可能是通过不同的机制发生的。全身性血压升高和左心房和肺静压升高，最终导致肺水肿，可归因于交感神经的过度兴奋，特别是α 肾上腺素能活动，作为下丘脑或髓质病变引起的初始事件[2，4，10]。交感过度兴奋由颅内压的突然升高或脑血流量的减少而激活[11,12]。肺毛细血管通透性增加可归因于交感神经过度活动刺激α-或β-肾上腺素能受体[2，6，10，13]。支持这一假说的一个论点是，某些NPE 患者的毛细血管收缩功能障碍可能是由于α-肾上腺素能效应导致静脉回流增加和肺静脉收缩，并导致静水压持续升高和肺水肿。也有迹象表明，高毛细血管内压力可能损害肺毛细血管[14]。解释肺毛细血管通透性增加的另一个机制是从触发的脑病变中释放细胞因子[15]。

2 临床表现与诊断

2.1 临床表现

NPE 除了神经系统原发病的临床特征外，其肺部病变的临床特征主要包括一系列的氧合功能障碍表现，如呼吸困难、呼吸急促、心动过速、发绀、湿啰音、爆裂音或干啰音[4]。血检可发现低氧血症(低PaO2)，PaO2/PiO2 比值＜200，轻度白细胞增多[2]。胸片多见双侧肺泡混浊，弥漫性双侧肺泡浸润。急性和延迟发作型通常在发病后48-72 小时内消退。在延迟起病形式上，90%的病例为双侧弥漫性浸润型[3]。由于NPE 可能伴有心脏损伤[5]，所以要特别注意与心源性肺水肿鉴别。

2.2 诊断

NPE 在临床表现、胸片及排除各种鉴别诊断[4]的基础上确诊。NPE 常在尸检时被发现，尤其是在癫痫猝死(SUDEP) 或创伤性脑损伤（TBI）[1]患者中。文献总结其临床诊断标准[28-30]主要如下：(1) 双肺浸润性病变；(2)PaO，/FiO，＜200；(3) 除外左心房高压；(4)存在中枢神经系统病变(病情足够严重以至于颅内压升高)；(5)除外其他导致急性呼吸系统疾病或急性呼吸窘迫综合征 (acute respiratory distresssyndrom e ，ARDS)的常见原因(如窒息、大量输血、脓毒症、败血症等)。

3 手足口病与神经源性肺水肿

肠病毒71 型(EV71) 是手足口病的主要致病菌之一。由于EV71 偶尔会涉及中枢神经系统(CNS)，并可导致严重和可能致命的神经系统并发症，特别是在亚太地区，它已成为儿科感染性疾病中的一个主要问题[16,17]。据估计，约0.2% 1% 的肠病毒71 型感染儿童发展为神经系统并发症[23]。EV71 是一种单链RNA 病毒，属于人类肠道病毒，属于微病毒科。EV71 最早于1969 年在加利福尼亚被发现，并于19743 年被Schmidt 等人描述。20 世纪70年代( 保加利亚1975 年，匈牙利1978 年)，欧洲爆发了高死亡率的流行病[18,19]。在2008 年至2012 年EV71 型手足口病流行期间，我国报告了超过700 万手足口病病例和2，457 例死亡病例。[20,21]

病理生理上，EV71 脑干脑炎引起的的肺水肿是由脑干血管运动中心的损伤，引起的交感神经兴奋，血管收缩导致血液从体循环转移到肺循环。对肺水肿患者的流体力学研究表明，心功能正常，肺静水压正常[22]。病理研究显示心肌没有坏死或钙化[22]。与此同时，一些研究表明，伴有肺水肿的脑干脑炎患者血清和脑脊液中促炎细胞因子（白细胞介素[IL]-6、肿瘤坏死因子-α、IL-1β 和干扰素-γ）的水平明显高于单纯性脑干脑炎患者[24-26]。这些发现表明，肺水肿可能不仅是由脑干损伤引起的全身血管收缩引起的直接静水力的结果，全身炎症反应引起的肺血管通透性增加，也是其中一个因素。

4 治疗

一般来说，NPE 的治疗是基于神经方面的干预和解决肺水肿的措施。治疗NPE 主要是支持治疗，包括血管活性化合物、利尿剂、液体疗法、吸氧、必要时机械通气。补液方面极具挑战性，因为大量的补液可能对脑灌注的恢复很有必要，而肺水肿及脑水肿的处理则需要限制液体入量[2]。动物研究表明，血管紧张素转换酶抑制剂可能对NPE 患者有有益的作用[30]。由于类固醇可能有利于某些神经疾病，如多发性硬化症或伴有水肿的肿块病变，以及在其他情况下，如创伤性脑损伤，类固醇在NPE 患者中的应用必须是个体化的[2]。有研究表明，对于感染EV71 病毒引起的神经源性肺水肿患儿，静脉注射米力农（0.5μg/kg/min）和静脉注射免疫球蛋白患者的1 周死亡率低于多巴胺或多巴酚丁胺和静脉注射免疫球蛋白患者（18.2% 比57.9%）[31]。如果NPE 对常规治疗或抢救性治疗无效，则启动体外膜氧合(ECMO) 是一种有效的替代方法，可使氧合指数[32]迅速纠正。

5 预后

如果治疗不及时或神经源性肺水肿呈恶性进展，尤其是暴发型或合并心源性、呼吸源性肺水肿，以及并发肺部感染时，可出现病情恶性进展、严重低氧血症、循环系统不稳定、脑组织灌注不足等，导致患者死亡；其死亡率高达60%～100%，预后极差[1-2，11]。然而，在NPE 患者的急性治疗中引入ECMO 可能会改善NPE 患者的预后。但是尽管应用了ECMO，死亡仍可能发生，这与大脑病变的严重程度相关[33]。

5.1 蛛网膜下腔出血合并NPE 的预后

目前关于神经神经源性肺水肿预后方面，对SAH 引起的NPE研究较多。有研究表明，肺水肿的死亡率增加与高级别SAH[34]、和高肌钙蛋白血水平[35]有关。在一项关于肺浸润对SAH 患者的影响的研究中，只有3 天后发生的肺浸润与不良结局有关，而早期浸润（包括大多数NPE 病例），并不影响死亡率[36]。对于合并神经源性肺部并发症的SAH 患者，氧合异常可明显延长患者住院时间（从平均7 天延长到19 天）[37]。

5.2 重症手足口病合并NPE 的预后

在感染的急性期，中枢神经系统合并NPE 的死亡率很高（约30%-40%）[38]。远期预后方面，一项研究对患有中枢神经系统受累的EV71 感染后的142 名儿童进行了随访，包括28 例肺水肿患儿（中位随访2.9 年），其中（64%的患者肢体无力和萎缩，61%的患者需要鼻饲管喂养，57% 的患者需要呼吸支持，75% 的患者神经发育延迟、认知功能降低）。相比之下，20 名儿童(5%) 有中枢神经系统受累，但未出现肺水肿的患儿，仅有1 名出现神经发育迟缓[39]。然而，患儿远期肺功能等方面的预后却未见有研究报道。

6 小结

NPE 的病理生理背景与心脏或其他肺部疾病引起的肺水肿不同。尽管最近在NPE 的病理生理方面取得了进展，但相关的治疗主要仍为支持治疗，及时认识NPE 对治疗、预后的影响是至关重要的。此外还应重视EV71 感染引起的NPE，在EV71 感染的多种神经系统并发症中，脑干脑炎是最重要的神经系统表现，因为它能引起肺水肿而导致死亡，预后极差。需要呼吸机支持的EV71感染后引起的NPE 患儿，大部分都合并有神经系统后遗症。而其对肺功能等方面的远期影响仍有待研究。