DDB2 在肿瘤中的研究进展

2020-12-27蔺丹陈吉

世界最新医学信息文摘 2020年32期

蔺丹，陈吉

（1.内蒙古医科大学，内蒙古呼和浩特；2.内蒙古医科大学第三附属医院消化内科，内蒙古包头）

0 引言

恶性肿瘤严重影响着人类的身心健康，目前其发病机制和病因尚不十分明确。为降低肿瘤的发病率、死亡率并改善患者的预后还有很多问题需要研究探索。近年来已有研究证实，DDB2 在皮肤癌、胃肠癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、前列腺癌等多种肿瘤的发生、发展及放化疗过程中存在异常表达，但具体功能不一。现就DDB2 在肿瘤中的相关研究进展作一综述。

1 DDB2 概述

DNA 损伤特异性结合蛋白2(DDB2)又被称为DDBp48 亚基，是一种定位于哺乳动物细胞核内的48kDa 蛋白，是由核苷酸切除修复(NER) 基因XPE 编码的一种多功能蛋白[1,2]属于DCAF 家族[3]。DDB2 广泛存在于人体组织中，在肝脏、胸腺、肾脏和睾丸中有较高的表达水平，在脑、肺、皮肤、心脏和肌肉中的表达水平较低[4]。DDB2 由7 个WD40β 螺旋结构域和1 个N-末端结构域组成[5]，WD40 结构域充当序列特异性蛋白质-DNA 或蛋白质-蛋白质相互作用的模块的作用。

2 DDB2 在肿瘤中的表达及作用

2.1 DDB2 与皮肤癌

紫外线是引起皮肤癌的主要原因。研究发现DDB2 在紫外线诱导的DNA 损伤的修复中发挥着重要作用。Itoh 等人[6]发现，人DDB2 基因突变产生了色素干皮病E 型(XPE)，这是一种疾病，其特征是在紫外线照射下会使皮肤肿瘤的发生几率增加；此外，Itoh 的研究还提出DDB2 在皮肤癌中作为肿瘤抑制因子发挥作用，并至少部分通过抑制紫外线照射后p53 介导的细胞凋亡而起着抑癌作用。Alekseev 等人[7]的研究也表明，DDB2 在针对紫外线诱发的癌症中起着重要的保护作用，并提出这种保护很可能是通过促进光损伤的修复来介导的。在紫外线照射后，p21 和DDB2 导致ROS 大量积累，从而导致衰老。研究发现[8]，DDB2 的早衰功能在抑制紫外线诱导的皮肤癌中起主要作用，而p21 与DDB2 起协同抑制作用。恶性黑色素瘤是以高耐药性为特征的癌症，药物诱导的耐药性是p53 依赖的核苷酸切除修复基因XPC 和DDB2 的上调的结果，后者可以刺激DNA 链的修复[9]。基于这一研究使化疗药诱导表达上调的DDB2和XPC 基因沉默，可能会为恶性黑色素瘤的治疗提供新的思路。

2.2 DDB2 与结肠癌

结直肠癌发病率在全球恶性肿瘤中居第3 位，病死率居第4位，每年约有一百万新发病例[10]。Roy 等人[11]首次发现，与正常组织相比DDB2 在结肠癌中的表达下降，在高分期结肠癌中DDB2表达下调；在裸鼠中接种HCT116 结肠癌细胞发现，DDB2 阴性的小鼠肿瘤体积明显大于DDB2 阳性对照组。结肠癌的转移涉及一系列复杂的事件，包括上皮向间质转化（EMT）。Roy 等人也揭示了DDB2 作为结肠癌EMT 诱导转录因子的组成型阻遏物的新作用，发现DDB2 的耗竭会导致结肠癌细胞经历上皮向间质转化以致其转移潜能的提高，表明DDB2 在抑制结肠癌转移中也具有重要作用。与Roy 等人[11]研究结果不同的是，Yang 等人[12]通过在肠黏膜上皮细胞从正常肠黏膜→腺瘤→结直肠癌的动态序列研究中发现与正常肠黏膜相比，DDB2 蛋白在结直肠腺瘤和结直肠癌中高表达；在结直肠肠癌组织中，T1-T2 期中的DDB2 表达高于T3-T4 期中DDB2 的表达。此外，DDB2 的高表达与结肠癌和女性结直肠癌患者的良好预后相关。Wnt/β-catenin 信号通路的失调驱动了结直肠癌的发展，但目前对该通路的了解仍不完全。RNF43 是Wnt受体Frizzled 和LRP5/6 的E3 泛素连接酶，起减弱Wnt 信号传导的负调节作用[13]。研究发现[14]，DDB2 可以激活Wnt 受体调节剂Rnf43 的表达，从而负向调控Wnt/β-catenin 信号传导并抑制结直肠肿瘤的进展。综上所述，DDB2 的表达与结直肠癌的发生，发展和预后相关，并且可能作为结直肠癌诊断和预后的肿瘤标志物，但DDB2 在结肠癌中的具体表达情况还有待于进一步研究。

2.3 DDB2 与胃癌

胃癌在我国的总体发病率和死亡率居恶性肿瘤的前列。PAQR3 是一种新发现的肿瘤抑制因子，已有研究证实，PAQR3在包括结直肠癌在内的多种癌症中的表达水平下降，在癌症的发展中起着至关重要的作用。研究发现[15]，DDB2 的过表达可以使PAQR3 蛋白降解和泛素化，从而使PAQR3 功能丧失，促进肿瘤的进展；DDB2 的敲除对胃癌细胞的细胞增殖速率和迁移均有抑制作用，而PAQR3 敲除可消除这些影响，表明DDB2 对胃癌细胞的影响是由PAQR3 介导的。由此得知，DDB2 可能通过调控PAQR3 参与胃癌的发生及发展。

2.4 DDB2 与乳腺癌

乳腺癌是目前严重危害女性健康的疾病之一。Kattanž 等人[16]首次发现，DDB2 在乳腺癌中可以作为癌基因发挥作用，敲低DDB2后乳腺癌细胞系MCF-7 发生G1/S 期转化延迟以及S 期停滞。此外，DDB2 在雌激素受体（ER）阳性乳腺癌细胞系中过表达，但在ER 阴性乳腺癌细胞系或正常的乳腺上皮细胞系中低表达。DDB2 除了能在细胞周期调控中发挥作用外，Minig 等人[17]还发现DDB2 作为一种转录调节因子，可以负向调节SOD2 基因的表达，并可能通过这种调节作用来控制乳腺癌细胞的增殖。体外研究表明，MnSOD的高表达与肿瘤细胞的侵袭和转移特性有关[18]。Minig 等人[17]的研究也提出DDB2 可能通过下调MnSOD 的表达水平来降低乳腺癌细胞的侵袭性。Ennen 等人[19]发现，在侵袭性乳腺癌细胞系中，DDB2 通过衰减转录因子NF-κB 的活性及降低其靶蛋白基质金属蛋白酶9(MMP9)的表达来降低乳腺癌细胞的运动性和侵袭性；在活体试验中，DDB2 过表达组又能阻碍肿瘤在肺部的种植性转移。细胞粘附能力的改变是发生EMT 的关键因素。研究发现[20]，DDB2的过表达可以降低乳腺癌细胞的黏附能力，从而减弱肿瘤的侵袭能力。PARPi 在三阴性乳腺癌（TNBC）患者中显示出有明显的治疗效果，但最终会产生耐药性，从而无法获得疗效。最新研究发现[21]，DDB2 的耗竭可以增加TNBC 细胞对PARPi 的敏感性。

2.5 DDB2 与卵巢癌

卵巢癌是女性生殖器官中最致命的恶性肿瘤，在晚期阶段的5年生存率很低。顺铂是使用最广泛的抗癌药之一，对包括卵巢癌在内的多种肿瘤均显示活性。然而，逐步产生的耐药性成为了顺铂治疗肿瘤的障碍。Barakat 等人[22]发现，DDB2 基因高表达组的卵巢癌细胞系对顺铂更加的敏感，可以增强顺铂对癌细胞的毒性和促凋亡作用。抗凋亡因子Bcl-2 的高表达被认为是导致与多种顺铂耐药相关癌症的复发率增加的因素之一。Zhao 等人[23]的研究进一步发现，DDB2 可以通过下调Bcl-2 来增加人卵巢癌细胞对顺铂诱导的细胞凋亡的敏感性。此外，Zhao 等人[24]还发现，DDB2可以增强TGF-β 信号转导作用，从而增强卵巢癌细胞对TGF-β 诱导的生长抑制的反应性。许多实体瘤（包括卵巢癌）根源的癌症干细胞（CSC）与疾病复发、转移和治疗抗性有关。Han 等人[25]研究发现，DDB2 的过表达可以通过抑制NF-κB 途径来抑制卵巢CSC的自我更新特性和致癌性；此外，DDB2 低表达还与卵巢癌患者预后不良有关。Cui 等人[26]研究显示，DDB2 作为转录阻遏物，可以通过下调ALDH1A1 的表达来消除卵巢CSC 的特性。

2.6 DDB2 与头颈鳞癌

头颈鳞癌(HNSCC)在全球范围内的发病率呈逐年上升趋势，尽管极力提高治疗水平，但其预后仍不理想。Bommi 等人[27]发现，与正常组织相比，DDB2 蛋白在侵袭性HNSCC 中的表达降低，且DDB2 表达的缺失与存活率降低相吻合。因此，早期检测DDB2可能提高HNSCC 的存活率。HNSCC 有很高的复发率和远处转移率，侵袭性HNSCC 的一个显著特征是肿瘤中存在严重缺氧区和缺氧诱导因子（HIFs）的激活。Bommi 等人[28]的最新研究显示，缺氧引起DDB2 表达上调；DDB2 能通过降低mRNA 的表达来抑制HNSCC 细胞中的HIF1α。此外，DDB2 对缺氧内源性标记物的表达有显著的抑制作用，而这些标记物也是HNSCC 的预后指标。

2.7 DDB2 与肺癌

放射疗法抵抗力是限制肺癌患者放射疗法疗效的主要因素之一。研究发现[29]，DDB2 可以促进非小细胞肺癌(NSCLC)细胞在电离辐射下的存活并抑制细胞凋亡。异氰硫酸苯乙酯（PEITC）是一种治疗肺癌的药物。Roy 等人[30]发现，PEITC 可诱导DDB2 的表达，而DDB2 的表达是肿瘤对PEITC 有效反应的关键。

此外，DDB2 基因的多态性也与肿瘤密切相关。研究发现，DDB2rs839983 基因多态性除了与肺癌[31]的病因有关外还与患胃癌的风险性[32]、胃癌患者的预后及生存期[33]有关。

2.8 DDB2 与其他肿瘤

DDB2 属于Cullin4（CUL4）-DDB1 结合蛋白家族，Chang等人[34]首次发现，DDB2 可以介导雄激素受体（AR）和CUL4ADDB1 复合体的接触，导致AR 泛素化而降解；在AR 阳性组中，DDB2 通过降低雄激素受体水平来抑制前列腺癌细胞的生长，而在AR 阴性组却未发现这一现象。因此，DDB2 可能在AR 受体阳性前列腺癌患者的治疗中发挥一定的作用。DDB2 除了能抑制结肠癌[11]、乳腺癌[20]等肿瘤发生EMT 外，最新研究发现[35]DDB2 还能抑制肝门部胆管癌细胞发生上皮间充质转化及转移。