林晓娥，黎洁，王宁

（唐山市工人医院 检验科，河北 唐山）

0 引言

外泌体属于细胞外囊泡，其来源于与胞浆膜融合的多囊泡体，电子显微镜下呈球状或杯状，密度1.10～1.18 g/mL[1]。有学者在1996 年的实验过程中得到了外泌体在参与机体免疫反应的过程中可以改变细胞的外微环境这一结论，影响肿瘤扩散、转移的活性物质都存在于肿瘤外泌体中。

1 肿瘤外泌体的特性

肿瘤细胞能够分泌大量的外泌体，相关研究显示，TEXs具有如下特性：一是能从患者腹水、尿液或血清等各种体液中，通过分离制备手段得到；二是不易降解，能在较长时间内都保持活性；三是携带有肿瘤特异性抗原、RNAs 和蛋白质，而且数量非常丰富。在肿瘤临床治疗中，TEXs 正逐渐成为诊断恶性肿瘤、评估疗效及预后的有效工具，因其既能抑制宿主免疫应答，促进肿瘤转移，同时也能在特定条件下具备抗肿瘤的免疫作用，是未来防治肿瘤转移的新靶标[2]。在肿瘤的发生发展过程中，往往都会同时伴随着机体的免疫功能损害，大量的研究表明，肿瘤外泌体在其免疫调节中起到了重要的作用。

2 肿瘤外泌体对免疫细胞的作用

2.1 TEXs 与树突状细胞

在机体内，树突状细胞（DCs）是连接固有免疫和适应性免疫的桥梁，也是唯一能活化初始T 淋巴细胞的抗原提呈细胞（APC），其能诱导特异的T 细胞抗肿瘤免疫反应。研究显示，肿瘤外泌体是一种理想的抗原载体，其含有亲代细胞的抗原以及抗原提呈分子、热激蛋白等重要免疫活性分子，还能诱导抗原特异性CTL 抗肿瘤免疫应答[3]。DCs 可以使小鼠肝癌组织的微环境发生改变，产生比较强烈的免疫反应，来抑制肝癌组织的生长。而TEXs 会损害存在于肿瘤患者机体中树突状细胞的免疫功能，如胰腺癌细胞外泌体中的mi R-203，能将树突状细胞TLR-4 表达下调，使TLR-4 下游细胞因子减少；胰腺癌外泌体中的mi R-212-3p，能抑制调节因子X 相关蛋白的表达，引发DCs 免疫耐受[4]。

2.2 TEXs 与巨噬细胞

巨噬细胞可分为M1 型和M2 型两种细胞，其作用也不尽相同。第一种可以清除病原体，而第二种却促进肿瘤的形成。巨噬细胞的分化类型会受到TEXs 的调控，因而能促进肿瘤发展。例如，实验发现在上皮性卵巢癌细胞外泌体中，mi R-222-3p 的含量非常丰富，其能诱导巨噬细胞分化为M2型巨噬细胞，促进肿瘤的生长与迁移，如果能对此过程进行逆转或阻止，将会提高抗肿瘤免疫治疗效果；没食子酸对癌症的抗击能力是很强的，其原理是可以将鼠类乳腺癌细胞中mi R-16 的表达突出，并将其转移到巨噬细胞，从而抑制其向M2 转化，阻止肿瘤的发展，同时，还能通过Toll 样受体调节巨噬细胞，诱导巨噬细胞分泌促炎因子。

2.3 TEXs 与T 淋巴细胞

树突细胞中的TEXs 能借助树突细胞的抗原提呈作用，来对T 细胞的抗肿瘤作用进行调节。其机理是因为TEXs 能对T 细胞功能分子的表达进行调节，影响T 细胞的增殖、分化与活化。研究显示，大肠癌外泌体能诱导T 细胞向Treg 细胞表型转化，其方式是借助活化TGF-β/Smad 通路和阻断SAPK 通路。其他相关的实验也显示，由大肠癌外泌体诱导出的Treg 细胞，其促进肿瘤生长的作用更加显著[5]。TEXs还能对T 细胞中相关功能分子的基因表达水平进行调控，从而达到免疫抑制的作用。腺苷具有免疫抑制作用，TEXs 可调控Treg 基因表达，诱导腺苷产生。

2.4 TEXs 与NK 细胞

NK 细胞可以在一定程度上杀伤肿瘤细胞，TEXs 可以降低细胞的毒性，抑制NK 细胞的免疫功能[6-7]。例如，在急性髓性白血病患者的血清样本中，肿瘤外泌体中的TGF-β1 含量比较高，其能使正常NK 细胞表面NKG2D 的表达大幅降低，并能对细胞毒性作用产生抑制。尤其在低氧条件下，肿瘤外泌体对NK 的免疫抑制作用更强，下调表面NKG2D 活化受体表达，抑制NK 细胞功能。在口腔癌细胞外泌体中，NAP1 的含量也非常丰富，其是干扰素调节因子3（IRF-3）的激活剂，能对IFN 基因和CXCL 基因的表达产生驱动作用，进而增强NK 细胞抗肿瘤免疫功能。由上可见，TEXs 对NK细胞具有双重作用。

3 结语

外泌体在机体内扮演了重要的角色，参与着很多的生理进程并发挥重要作用[8]。肿瘤外泌体是微环境中的重要组成部分，在外泌体、肿瘤细胞、免疫细胞相互影响下，其具有促进和抑制的双面作用，主要参与抑制免疫系统和促进肿瘤发展，损害免疫细胞正常功能。但同时，肿瘤外泌体也是肿瘤抗原的重要来源，能刺激免疫应答，在作为抗肿瘤免疫治疗的靶点方面具有巨大潜能，尤其是在非细胞疫苗方面发展前景可观，可为肿瘤患者提供一种新的治疗选择。