谢 甜，丁秀秀，朱轶轲，吴海洪

(海南省人民医院 海南医学院附属海南医院呼吸与危重症医学科，海南 海口 570311)

特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是一种慢性、进展性的间质性肺疾病，其自然病程中可能出现急性呼吸功能恶化，即IPF急性加重。早期的特发性肺纤维化急性加重(acute exacerbation IPF, AE-IPF)定义需要排除感染因素[1]，2016年新诊断标准强调无需排除感染[2]。多项研究[3-5]发现,病原微生物感染在AE-IPF中有重要意义，早期及时针对性抗感染治疗在改善AE-IPF预后方面可能有一定的作用。本研究通过回顾性分析海南地区因AE-IPF住院的患者病原学检测结果、临床表现、治疗及预后情况，初步探讨感染在IPF患者急性加重中的意义。

1 对象与方法

1.1 研究对象 2016年1月—2019年12月海南省人民医院住院的AE-IPF患者。AE-IPF诊断符合2016年版AE-IPF诊断标准[2]：①曾诊断为IPF；②1个月内发生显著的呼吸困难加重；③CT表现为寻常型间质性肺炎背景下出现新的双侧毛玻璃影伴或不伴实变影；④不能完全被心力衰竭或液体过载解释。

1.2 纳入和排除标准 纳入标准：①AE-IPF患者；②住院过程中完成血常规、血C反应蛋白(CRP)、降钙素原(PCT)、呼吸道病毒(腺病毒、呼吸道合胞病毒、甲型流感病毒、乙型流感病毒及副流感病毒)IgM抗体检测，痰培养加药敏试验，痰非典型病原体核酸检测等项目的患者。排除标准：①合并支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张症、囊性纤维化等肺部疾病者；②严重肝、肾、心脏、血液系统疾病或恶性肿瘤需要放射治疗和化学治疗者；③入院前1个月内接种流感、肺炎疫苗的患者。

1.3 研究方法 从医院病案科数字化病案管理系统中调取2016年1月—2019年12月住院的AE-IPF患者病历资料，分析AE-IPF患者的病原学种类、分布特点。按病原学检测结果是否阳性分为病原学阳性组与病原学阴性组，比较两组患者基线资料、临床表现、炎症指标、治疗情况、住院病死率。

1.4 统计学方法 应用SPSS 20.0软件进行统计学分析，计数资料采用χ2检验，计量资料采用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床资料 共纳入AE-IPF患者52例,其中男性47例,女性5例,平均年龄67.5(52～81)岁。病原学阳性组23例，病原学阴性组29例，两组患者性别、年龄、糖皮质激素及抗纤维化治疗、基础氧合指数等基线资料比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。在临床表现方面，两组患者咳嗽症状比较，差异无统计学意义(P>0.05)，病原学阳性组患者发热、脓痰发生率更高(均P<0.05)。在生命体征方面，病原学阳性组患者体温更高，病原学阴性组患者氧合指数更低(均P<0.05)。病原学阳性组患者血白细胞、中性粒细胞及PCT更高(均P<0.05)，而CRP比较差异无统计学意义(P>0.05)。病原学阳性组患者接受抗感染治疗的比例更高，而病原学阴性组患者接受糖皮质激素治疗的比例更高(均P<0.05)。两组患者病死率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组AE-IPF患者的临床资料

2.2 合并感染情况 病原学阳性组23例患者中，以单一感染为主(65.2%)，其中细菌感染居多(26.1%)；混合感染占34.8%，其中细菌合并非典型病原体、细菌合并病毒者居多，均为13.0%。见表2。

表2 病原学阳性组23例患者合并感染情况

2.3 病原学检测结果 病原学检测结果显示，细菌培养、病毒IgM、非典型病原体核酸检测阳性占比分别为44.1%、29.4%、26.5%。细菌学检出较多的病原菌依次为铜绿假单胞菌(14.7%)、肺炎克雷伯菌(8.8%)和流感嗜血杆菌(8.8%)。病毒IgM检测阳性以腺病毒和呼吸道合胞病毒为多，均为8.8%。非典型病原体核酸检测阳性者中肺炎支原体居多，为17.7%。见表3。

表3 病原学阳性组患者病原学检测结果

3 讨论

IPF主要表现为不明原因的慢性活动后呼吸困难、咳嗽、双肺基底部爆裂音[6]，其发病机制尚未阐明，感染因素在IPF发生与进展中具有重要的意义，Han等[3]研究发现链球菌属、葡萄球菌属细菌与IPF疾病进展、预后不良相关。AE-IPF年发病率为1%～20%，且短期病死率为50%左右[7-8]，最初的AE-IPF诊断标准[1]中需要排除肺部感染，但很多专家指出完全排除感染很困难，尤其是某些临床难以发现的隐匿性感染。因此，在2016年版IPF专家共识[2]中提出AE-IPF的诊断无需除外感染、手术、药物、误吸等因素。IPF急性加重期或病情进展时肺部菌落微生物组学与稳定期有明显差异[9]，IPF进展期患者细菌负荷量远高于稳定期组，且细菌负荷量与病情进展急剧程度和病死率相关[10]。

AE-IPF患者感染病原学检出结果报道不一。Oda等[9]回顾性分析52例死于AE-IPF患者，15例(28.8%)患者存在支气管肺炎，其中7例(13.5%)为真菌感染，6例(11.5%)为巨细胞病毒感染，5例(9.6%)为细菌感染，然而患者生前的气道分泌物培养均未发现明确的病原微生物，影像学也未发现明显的渗出性病变或实变影。Molyneaux等[10]通过对AE-IPF患者支气管肺泡灌洗液进行细菌核酸分析发现，AE-IPF患者的细菌负荷较之稳定期的患者增加了4倍，其中弯曲菌属和假单胞菌属细菌增加，而韦荣球菌属细菌减少。日本一项研究[11]发现，经CT明确诊断合并肺部感染的IPF患者，其肺部感染最常见的病原体依次是流感嗜血杆菌(14.5%)、铜绿假单胞菌(4.1%)、金黄色葡萄球菌(4.1%)、布兰汉菌属(4.1%)和肺炎克雷伯菌(4.1%)，且肺炎严重指数(PSI)评分与病死率显著相关。通过病毒核酸及血清特异性抗体检测等方法发现，非典型病原体和病毒是诱发AE-IPF的重要因素[12-14]。Weng等[13]研究发现，AE-IPF患者血清病原体IgM中阳性率最高的是支原体(12.2%)、军团菌(7.3%)、腺病毒(7.3%)、呼吸道合胞病毒(4.9%)，在IPF稳定期患者中依次为支原体(5.6%)、军团菌(4.6%)、呼吸道合胞病毒(3.7%)、B型流感病毒(2.8%)，AE-IPF患者与IPF稳定期患者细菌学阳性率比较，差异无统计学意义。Saraya等[14]对78例AE-IPF患者呼吸道标本进行病原学检查发现，19.2%的患者检出人疱疹病毒7和巨细胞病毒。但Ushiki等[15]对14例AE-IPF的患者支气管肺泡灌洗液进行病毒核酸测定，仅发现其中1例患者B型呼吸道合胞病毒阳性，2例患者巨细胞病毒阳性，因此认为大部分IPF患者的急性加重与病毒感染无关。此外一些少见的病原体如百日咳杆菌和曲霉菌[16-17]也可能触发IPF急性加重。

本研究发现，感染也是海南地区AE-IPF患者的重要诱发因素，痰细菌学培养阳性结果显示，革兰阴性菌比例高于革兰阳性菌，排在首位的是铜绿假单胞菌，与上海肺科医院报道[13]的肺炎克雷伯菌占首位不同，可能与各地区呼吸道感染病原学分布特点有关。病毒IgM检测阳性结果以呼吸道合胞病毒和腺病毒为主，非典型病原体核酸检测阳性结果以肺炎支原体为主，与国内相关报道[13]一致。与病原学检测阴性组相比，病原学检测阳性组患者发热、脓痰症状更明显，白细胞总数、中性粒细胞、PCT等感染相关炎症指标更高。由于病原学阳性组患者往往呈现出更明显的感染征象，因此在住院过程中更多接受抗感染治疗。

综上所述，感染是海南地区IPF患者急性加重的重要诱因之一，发热、脓痰等感染相关表现和白细胞计数、PCT等炎症指标对初步分析AE-IPF患者有无感染相关诱因具有一定的指导作用，全面检测多项呼吸道病原学对AE-IPF患者的抗感染治疗方案较为重要。虽然病原学阳性患者存在更多的可逆性治疗因素，通过针对性抗感染治疗后可能会有更好的预后，但本研究发现两组患者住院病死率差异无统计学意义，与Yamazoe等[18]回顾性分析近10年来AE-IPF患者资料的研究结果一致，即无论是有明确诱因(感染、手术、药物、误吸等)的触发性AE-IPF组还是无诱因的特发性AE-IPF组，其住院病死率和远期死亡率并无明显差异。可能是由于部分存在感染诱因的AE-IPF患者抗感染治疗不及时或疗效不佳，后期诱发肺内非特异性炎症瀑布级联反应加重肺损伤。本研究发现缺乏明确感染相关触发因素的病原学阴性组患者在急性加重后氧合指数更低，需要接受糖皮质激素治疗的患者比例更高，该部分患者可能存在各种免疫相关因素的内源性失衡，一旦进入急性加重后迅速启动弥漫性肺泡炎症损伤，进而导致缺氧更为明显。在治疗方面，基于感染相关症状和炎症指标达到使用抗菌药物治疗指征的比例低于病原学阳性组患者，临床医生可能会对该部分患者更倾向于选择糖皮质激素，以减轻非感染相关性炎症负荷。

本研究的不足之处在于样本量较小，回顾性分析具有局限性，痰标本不一定能完全代表患者的真实感染情况，病毒IgM检测存在滞后性，不能实时反映患者病毒感染状态。如能扩大样本量，采用前瞻性研究方法长期观察IPF稳定期患者急性加重后的气道病原学变化，经支气管镜防污染保护毛刷留取下呼吸道分泌物标本，同时留取鼻咽部等上呼吸道分泌物，对比IPF急性加重前后上下呼吸道病原学变化，利用基因测序或质谱分析等敏感性和特异性更高、检测耗时更短的分子生物学方法检测呼吸道病原体，能为AE-IPF的诊疗提供更客观的依据。