许 渝，黄砚屏，罗万军

(华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院/武汉市妇幼保健院 1. 医院感染管理办公室； 2. 新生儿内科，湖北 武汉 430016)

近年来，耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌(carbape-nem-resistant Enterobacteriaceae, CRE)感染有增多趋势，CRE对临床上应用的绝大多数抗菌药物耐药，治疗困难，易在医院内造成传播，甚至引起医院感染暴发。新生儿抵抗力低下、生理功能不完善，很多抗菌药物不适宜使用，CRE感染的治疗较大龄儿童及成人面临更大的挑战。现分析武汉儿童医院2016—2018年新生儿病区CRE感染特征及危险因素，为新生儿CRE感染防控和抗菌药物合理使用提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 收集武汉儿童医院2016年1月1日—2018年12月31日新生儿病区确诊为CRE感染的68例新生儿(CRE组)，随机选取同期同病房碳青霉烯类敏感肠杆科细菌(carbapenem-sensitive Enterobacteriaceae, CSE)感染的50例新生儿(CSE组)进行回顾性病例对照研究。

1.2 细菌鉴定及仪器 所有菌株均采用德国布鲁克RapifleX MALDI typer飞行质谱仪进行细菌鉴定，法国生物梅里埃细菌鉴定及药敏系统进行细菌鉴定及药敏测试。判定标准及结果解释参照美国临床实验室标准化协会(CLSI)2016年版规则。

1.3 CRE感染病例的诊断 院感科工作人员和临床医生根据病原学检验结果，结合新生儿临床表现，参考2011年《医疗机构耐药菌MDR、XDR、PDR的国际标准化定义专家建议(草案)》进行CRE感染病例的判断。参照2001年卫生部批准颁发的《医院感染诊断标准(试行)》[1]，由院感科工作人员和临床医生共同判定是医院感染还是社区感染。

2 结果

2.1 CRE感染菌种及感染部位 新生儿病区2016—2018年确诊新生儿CRE感染68例，其中肺炎克雷伯菌感染60例(88.24%)，大肠埃希菌感染7例(10.29%)，产酸肺炎克雷伯菌感染1例(1.47%)。CSE感染50例，其中肺炎克雷伯菌感染29例(58.0%)，大肠埃希菌感染21例(42.0%)。CRE组医院感染38例(55.88%)，CSE组医院感染6例(12.00%)，两组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。两组新生儿均以下呼吸道感染为主，感染部位构成比较，差异无统计学意义(χ2=2.178，P=0.795)，见表1。

表1 新生儿CRE和CSE感染部位比较

2.2 CRE感染单因素分析 单因素分析结果显示，出生胎龄、出生体重、新生儿呼吸窘迫综合征、气管插管、机械通气日数、PICC置管史、抗菌药物使用时间、抗菌药物使用种类≥3种、碳青霉烯类药物使用史、糖皮质激素药物使用史、住院时间各组比较，差异有统计学意义(均P<0.05)，见表2、3。

表2 新生儿CRE感染单因素分析(计数资料)

表3 新生儿CRE感染单因素分析(计量资料)

2.3 CRE感染多因素logistic回归分析 将单因素分析中有统计学意义的变量纳入多因素logistic回归分析，结果显示，低出生体重、机械通气日数、碳青霉烯类药物使用史是CRE感染的独立相关因素(均P<0.05)。出生体重OR值<1，说明随着出生体重增加，CRE感染风险下降。机械通气日数、碳青霉烯类药物使用史OR值>1，说明随着机械通气日数增加，或使用碳青霉烯类药物，CRE感染风险增加。见表4、5。

表4 新生儿CRE感染相关变量赋值表

表5 新生儿CRE感染多因素logistic回归分析

3 讨论

近年来，随着碳青霉烯类抗生素在临床上广泛使用，肠杆菌科细菌对碳青霉烯类耐药率呈逐年上升趋势[2-3]。CHINET中国细菌耐药性监测显示，2017年肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类药物的耐药率较2005年上升幅度高达8倍[3]。CRE的耐药基因可在菌种间快速传播，造成医院感染的暴发与流行[4]。一项对住院患儿30 d死亡率风险分析的多中心研究发现，CRE患儿的死亡率是碳青霉烯敏感肠杆菌感染患儿的6倍[5]。CRE感染率的不断攀升，给儿童医院感染控制提出了严峻的考验。

新生儿抵抗力低下、生理功能不完善，抗菌药物选择范围窄，碳青霉烯类抗生素使用率高，为CRE感染的高危人群，据郭燕等[6]报道，新生儿期CRE的检出率最高。儿童CRE菌株主要为克雷伯菌属，其次为大肠埃希菌等[6]。本研究显示，CRE感染菌株中肺炎克雷伯菌占88.24%，大肠埃希菌占10.29%，与上述报道相符。新生儿CRE医院感染发生率高于CSE，CRE主要为医院感染，而CSE主要为社区感染。CRE可以通过克隆方式在种属细菌间进行耐药基因的快速传播，并可通过共用医疗设备、手等进行接触传播[7]，因此，CRE易发生医院感染。

本研究显示，小胎龄、低出生体重为新生儿感染CRE的危险因素，其中低出生体重为独立的危险因素。小胎龄、低出生体重较足月、正常出生体重新生儿发育不成熟，免疫力低，容易合并新生儿呼吸窘迫综合征等各种并发症，常需进行各种侵入性操作，易长期暴露于各种抗菌药物，均有可能诱发CRE感染。产碳青霉烯酶是肠杆菌科细菌对碳青霉烯类抗生素耐药的主要机制之一，NDM-1酶是一种常见的碳青霉烯酶，该菌株具有克隆多样性。研究[8]表明，低出生体重的新生儿携带NDM-1 CRE引起的败血症发生率显著较高。

抗菌药物使用时间、抗菌药物使用种类≥3种、使用碳青霉烯类药物为新生儿感染CRE的危险因素，其中使用碳青霉烯类抗生素为独立的危险因素，与相关报道[9-10]一致。Pannaraj等[11]报道，抗菌药物长期使用与儿童CRE感染相关性最大。长期广谱抗菌药物的使用常导致菌群失调，改变机体正常菌群，增加CRE等耐药菌定植机会。CRE定植患者有10%～30%概率发生感染，同时CRE定植者也是潜在播散者[12]。另有研究[13]显示，抗菌药物使用种类较多是发生多重耐药菌定植的主要危险因素之一。据报道，除了碳青霉烯类药物，第三代头孢菌素或氨基糖苷类治疗亦可能会促进CRE定植或感染[14-15]。

气管插管、PICC置管术、留置胃管等侵入性操作为新生儿感染CRE的危险因素，其中机械通气时间为独立的危险因素。侵入性操作破坏了新生儿的生理学防御屏障，有利于病原微生物的入侵，增加了CRE医院感染的风险。本研究结果显示，新生儿CRE感染以下呼吸道感染为主，常需机械通气治疗，而呼吸机管道易污染，导致CRE定植。呼吸机回气口等医疗器材表面CRE检出率达10%，医疗器材是CRE交叉传播的重要介质[16]。

新生儿CRE易发生医院感染，对临床常用抗菌药物高度耐药，治疗难度大。应针对危险因素，尽量减少侵入性操作，合理应用抗菌药物，对高危新生儿进行定植筛查，积极采取综合性的感染防控策略，以有效预防和控制新生儿CRE感染和传播。