韩津津，邹金兵，周潞荣

(1.山西省长治医学院，山西 长治；2.山西省长治市人民医院感染科，山西 长治）

0 引言

在经济技术不断发展的当今时代，人口流动速度在不断加快，使得AIDS 感染率在不断增加。在全球范围内，约10%的HIV 感染者合并有HBV 混合感染[1,2]。由于成功的抗AIDS 治疗降低了与传统获得免疫缺陷综合征相关的机会性感染的发生率，然而肝脏疾病的出现是艾滋病病毒感染者发病和死亡的主要原因之一[3]。据估计，HIV/HBV 合并感染的患者死于肝脏相关病因的可能性是单纯HBV 感染者的17 倍[4]。因此，HIV/HBV 合并感染的死亡率明显高于单一感染[5,6]。现将艾滋病和乙型肝炎双重感染的流行状况，相互影响，耐药性，治疗及最新进展等进行综述，以加强对艾滋病和乙型肝炎双重感染的认识，为治疗提供依据。

1 艾滋病与乙型肝炎双重感染的流行情况

人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus， HIV）和乙型肝炎病毒（（hepatitis B virus， HBV）感染仍然是主要的、公共的健康性问题，在过去三十年中，全世界经历了与其相关的诸多健康问题。一边是2017 年全球3690 万HIV 感染者（PLWH）[7]，另一边是超过2.5 亿人HBV 感染者 （定义为乙肝表面抗原阳性[HBs Ag]）[8]。每年约有100 万人死于病毒性肝炎相关的并发症，其中主要为肝癌和肝硬化[9]。尽管HIV 和HBV 的共同感染是全球关注的问题，但仍有一些不同地区和人群之间的差异。艾滋病和乙型肝炎感染有相似的传播途径，其流行率在地理位置上有所不同，亚洲和非洲流行率高，美国、加拿大、澳大利亚和欧洲流行率低。在高流行地区，20%-30%的HIV 患者合并感染HBV，传播途径主要是通过母婴传播和家庭内密切接触、传统习惯和医疗操作发生。相比之下，在低流行地区，约7%-10%的HIV 患者合并感染HBV[10]，主要通过性接触和吸毒发生[11-13]。因此在这两种病毒均流行的地区，HBV 和HIV 共同感染是很常见的。据估计，300～600 万HIV 感染者同时患有HBV[13]。Jean Joel Bigna[9]等人对87 个国家836，644 例PLWH 数据的荟萃分析显示，全球HBV感染率为8.4%，全球估计有3，136，500 例PLWH 感染HBV，其中四分之一的HBV 感染者可能传播该病毒（活动性病毒复制），艾滋病规划署的三个区域的流行率≥8%：西非和中非，中东和北非以及亚洲和太平洋，撒哈拉以南非洲和亚洲和太平洋的负担较重。此外，HIV 流行率＞1%的国家随着发展水平的降低而增加。因此在PLWH 中进行HBV 共感染的基线筛查、肝病和纤维化分期以及肝细胞癌（HCC）筛查对治疗和预防高危人群至关重要。

2 艾滋病与乙型肝炎双重感染之间的相互影响

艾滋病与乙型肝炎双重感染使病程进展加快，死亡率增高。在HBV 单一感染的自然过程中，游离型HBV 共价闭合环状DNA（cccDNA）的形成和HBV DNA 的整合支持了HBsAg 的产生和HBV 的复制。HBsAg 对获得性免疫应答和抗HBs 抗体的产生具有抑制作用，从而可以明确保护和恢复HBV 感染。在HIV/HBV合并感染患者中记录的加速肝脏疾病进展和肝细胞癌（HCC）进展，很可能与高HBVDNA 水平[14]和低CD4 +T 淋巴细胞计数相关的HBV 复制免疫学控制不良有关，这些是HIV/HBV 合并感染受试者的典型特征。

HIV 与HBV 共感染状态决定了两种病毒之间的持续相互作用，改变了两种单一感染的自然病程。在HIV/HBV 患者中，与HBV 单一感染患者相比，合并感染会加速HBV 相关肝损害，肝纤维化进展更快，失代偿性肝病和肝细胞癌（HCC）的发生频率更高[15-17]。与HIV 单一感染者相比，合并感染者还表现出HCC风险增加4 倍，肝脏相关死亡风险增加3 倍[18,19]。

免疫细胞和CD4 + T 淋巴细胞和巨噬细胞是HIV 的容许细胞，活动性HBV 感染会影响HIV/HBV 共感染患者的病毒免疫学状态，通常表现为HIV 病毒载量升高，CD4+T 淋巴细胞计数降低，使其在功能和数量上严重受损，从而引起机体免疫功能出现障碍。HBV 属于嗜肝DNA 病毒，但在病毒复制过程中也有亲淋巴细胞的特性，也存在逆转录过程，当HIV 与HBV 出现在同一细胞时，有可能通过相互作用而产生复杂的影响[20]。HBV 在肝细胞中的高传染性与肝脏中HIV 减弱免疫应答之间的这种失衡是HBV/HIV 共感染发病机制的关键特征。贾海英等研究[21]表明患者在感染HIV 后，机体整个T 淋巴细胞群都相应的减少，已进入艾滋病期，而在HBV 协同作用下HIV 引起的这种淋巴细胞群及白细胞数量减少的趋势更明显，因此，HBV 可能加速了HIV 患者的疾病进程，从而导致患者的加速死亡，此外共同感染者的肝损伤指标谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰转移酶，（GGT）也明显高于单一感染者，提示了共同感染者的肝损害更严重。

3 艾滋病与乙型肝炎双重感染的患者治疗过程中的耐药性和免疫逃逸HBV 突变体

在HIV/HBV 合并感染的患者中，抗病毒治疗可减少肝纤维化的进展，从而减少终末期肝病（ESLD）和HCC 的发生。然而，在药物的压力下，HBV 株可发生耐药性。此外，由于HBV 的遗传变异性，一些基因型可能天然存在较差的抗HBV 药物敏感性或真正的耐药性。通常情况下，HBV 基因型E 参与藏匿HBsAg 的修饰，增加其逃避宿主免疫应答的可能性，并显示出对许多抗HBV 治疗的天然耐药性。在合并感染的患者中，HBV 基因型 G 的预后更差，肝纤维化进展的风险更大。

由于病毒试图逃避宿主的免疫应答（前c 区、核心、基础核心启动子突变），HBV 表型变异的出现是由低遗传屏障治疗（Pol 突变）或抗HBV 免疫球蛋白（免疫逃逸突变）诱导的。关于耐药病毒株的紧急情况，最近的一些出版物报告了它们在HIV/HBV合并感染中的相关性。在一项关于HIV/HBV 共感染的研究中，Matthews 和他的同事们[22]发现在接受拉米夫定（lamivudine，LAM）治疗不到24 个月的患者中有50%出现LAM 耐药，而在接受 LAM 治疗超过48 个月的患者中有94%出现LAM 耐药。此外，对携带LAM 耐药的HIV/HBV 合并感染患者延长含LAM 的抗病毒药物治疗会导致药物突变蓄积，从而导致对恩替卡韦耐药。多纵向研究很好地描述了长期接受TDF 治疗的患者实质上缺乏耐药选择[23-25]。

4 艾滋病与乙型肝炎双重感染的治疗

在HIV/HBV 合并感染的患者中，建议尽早开始抗逆转录病毒治疗（antiretroviral therapy，ART） ART，包括抗HIV 和HBV 的活性药物。在具有双重活性的抗逆转录病毒药物中，替诺福韦因其高效价及较高的耐药性而成为首选[26,27]。最近一项前瞻性多中心队列研究发现，在进行5 年的替诺福韦治疗期间，对于拉米夫定耐药和非耐药患者的病毒学应答无差异，强调替诺福韦有较高的耐药特征[28]。目前，最常见的治疗包括富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）或替诺福韦艾拉酚胺（TAF）与恩曲他滨（FTC）或拉米夫定（3TC）[29,30]的联合治疗。此外还包括非替诺福韦的单药治疗（即3TC、阿德福韦、恩替卡韦）。开始治疗前都需要考虑个体化因素，包括HBV 治疗史，内生肌酐清除率、尿分析和骨健康史。对于大多数内生肌酐清除率（CCr）＞30mL/min 的患者，首选TAF/FTC作为抗病毒治疗方案的基础；在TAF 不可用的情况下，TDF/FTC可用于CCr＞60mL/min 的PLWH。在极少数情况下，当不能使用TDF 或TAF 时，应将恩替卡韦加入完全抑制性抗病毒治疗方案。由于不可避免地产生耐药，不推荐使用不含替诺福韦的拉米夫定（或恩曲他滨）的HBV 单药治疗[30]。然而，对两种病毒有效的药物组合毒性很大，因为肝细胞不仅受病毒感染，而且也是药物代谢的部位。肝细胞在处理毒性原料药中的作用使其容易受到药物诱导的肝损伤（肝毒性），从而导致细胞死亡[31,32]。Powderly 等人[33]分析了多种治疗HIV/HBV 混合感染的药物，包括拉米夫定和替诺福韦。本研究结果表明，由于HIV/HBV 合并感染患者接受的是联合治疗，而非单一药物治疗，因此应充分关注这些药物的肝毒性。

治疗的目标是抑制HBV DNA，应每3-6 个月监测转氨酶和HBV DNA，以评价治疗效果，并确保未出现耐药。根据相关调查结果显示少部分合并感染患者（5%-10%）在3-5 年后未达到基于替诺福韦方案对HBV DNA 的抑制[34]。目前尚不清楚乙肝联合替诺福韦和拉米夫定治疗是否比单独使用替诺福韦更有效。一项针对36 例患者的小型随机临床试验和一项大型回顾性观察性研究未显示单药治疗与联合治疗之间在HBV 抑制方面存在任何显著差异[35,36]。相反，另一项回顾性队列分析显示拉米夫定与替诺福韦联合治疗的HBV 抑制优于替诺福韦单药治疗[37]。另外尚不清楚的是恩替卡韦强化治疗是否对这些病例有益。建议终身治疗，停止治疗可能使高达30%的患者复发，最常见于基础肝硬化患者[38,39]。虽然不推荐，但如果必须停止治疗，HBV DNA 和转氨酶应每6 周检查一次，持续3-6 个月，以监测基础肝病的复发。此外，最近的一份报告提供了有效的抗病毒治疗对HIV 和HIV/HBV 合并感染的病毒学和临床结局的有益证据，特别是含有强效抗HBV 活性的方案，如富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）[40]。然而，Boyd 等人[41]报道称，在TDF 期间，肝纤维化仅在少数HIV/HBV 合并感染患者中降低。

5 艾滋病与乙型肝炎双重感染治疗的最新进展

自从首个抗逆转录病毒 （ARV） 药物被批准用于治疗 HIV 感染以来，30 多年来，患者和提供者继续寻求改善安全性、疗效和简化终身ARV 治疗方案。在这种背景下，长效注射类抗逆转录病毒药物如长效cabotegravir+长效rilpivirine 等逐渐出现在ARV 的舞台上。这些新药可能有助于改善治疗依从性，减少给药频率和基于临床的监测，然而最新治疗进展表明如果那些具有双重活性的核苷类药物被意外停用（例如，在转换为长效cabotegravir+长效rilpivirine 等治疗方案期间），可能发生HBV 再激活和肝衰竭。转录酶抑制剂，包括拉米夫定、恩曲他滨、富马酸替诺福韦二吡呋酯和替诺福韦艾拉酚胺[42]。四种药物均已用于HBV 感染的治疗，但以富马酸替诺福韦二吡呋酯和替诺福韦艾拉酚胺为首选，因为它们对HBV 耐药的屏障高于拉米夫定和恩曲他滨[43-45]。由于HBV 感染者使用目前的抗病毒药物很少能达到功能性治愈，所以抗病毒治疗通常是终身的。因此，HIV/HBV 合并感染者对广泛使用长效cabotegravir 和利匹韦林治疗HIV 的有效性提出了重要挑战，因为这两种药物都没有抗HBV 的活性。只有4 种美国食品药品监督管理局批准的HIV 治疗药物具有抗HBV 活性。因此迫切需要加大对研发具有抗HIV 和HBV 双重活性的长效药物的投入，获得具有抗HBV 双重活性的长效HIV 药物制剂将是一种变革，并对预防、治疗和根除这两种全球流行病产生巨大影响。

6 结论

目前在PLWH 中治疗HBV 感染的挑战仍然存在。关于HBV，所有PLWH 在进入治疗时都应筛查慢性感染的证据，如果发现慢性感染，应开始终身接受基于替诺福韦的完全抑制性抗逆转录病毒治疗。在不能使用基于替诺福韦治疗的情况下，可将恩替卡韦加入完全抑制性抗逆转录病毒治疗方案。目前的研究主要集中在清除cccDNA 从而治愈HBV 的病毒学和免疫学策略上，尤其是对于PLWH，因为与单一感染患者相比，这组患者的肝脏相关结局更差。HIV/HBV 合并感染可使艾滋病毒感染的治疗和管理复杂化。因此，合并感染的患者应向具备HIV 和嗜肝病毒专业知识的提供者寻求治疗。在这方面，对于检测出艾滋病和病毒性肝炎的患者，应积极给与挽救生命的护理和治疗，以确保最佳的健康结果，并防止这些合并感染者死亡。