张春丽

（大理大学，云南 昆明）

0 引言

遗传因素是2 型糖尿病发病的内部因素，环境因素是2 型糖尿病发生发展的外部原因。胰岛素抵抗是指各种原因使胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的能力下降，机体代偿性分泌过多的胰岛素导致胰岛素抵抗，主要表现为高胰岛素血症，与肥胖、心血管疾病、高血压及脂质异常等代谢性疾病具有显著相关性。

1 遗传因素与胰岛素抵抗

2 型糖尿病属于多基因遗传性疾病，在绝大部分糖尿病患者中，具有糖尿病病史的家族约占60%。当前，已经鉴定出关于2 型糖尿病连锁或相关的候选基因已超过250 个，主要包括与糖代谢异常相关的受体和激素等。研究发现，T2DM 患者一级亲属发展为T2DM 的危险性达40%，且来自于母系遗传的糖尿病发病率高于父系遗传。以往研究发现在非肥胖FDR 存在胰岛素抵抗，说明遗传因素在胰岛素抵抗的发生发展过程中起着重要作用。

2 肥胖与胰岛素抵抗

肥胖是发展为胰岛素抵抗的一个重要危险因素之一，尤其是中心性肥胖的胰岛素抵抗导致糖脂代谢的双重障碍。中心性肥胖者机体中的脂肪含量多，显著降低了胰岛素调节葡萄糖在外周组织中的利用度，同时减弱肝糖原中胰岛素的抑制作用，引起游离脂肪酸释放增加及降低胰岛素敏感性作用物质的产生，最终引起胰岛素抵抗。陈小琳等[1]研究提示肥胖是导致FDR 易发生2 型糖尿病的主要原因之一，也预示着肥胖是胰岛素抵抗发生发展过程中主要因素。

3 脂肪源性细胞因子与胰岛素抵抗

目前认为，脂肪组织能够产生和分泌多种蛋白激素如脂联素（APN）、内脂素（RES）、瘦素（LEP）、抵抗素（VIS）以及多种细胞因子和脂质成分（如游离脂肪酸FFA、前列环素等），共同参与维持机体生理功能、维护内环境稳定。

3.1 脂联素是脂肪细胞分泌的一种新的激素类蛋白，能改善胰岛素的敏感性、抑制肥胖。研究表明，低脂联素水平与胰岛素抵抗和内皮功能紊乱有关。脂联素缺乏与破坏导致介导的胰岛素信号转导减弱，导致IR，而2 型糖尿病一级亲属脂联素水平降低是否与遗传有关，还需要进行深入研究[3-4]。

3.2 内脂素是一种新的脂肪细胞因子，有类似胰岛素的降糖作用，促进脂肪形成和分化，影响炎症反应和免疫调节等作用，提示内脂素可能具有改善IR 的作用[5]。VIS 如何调节糖脂代谢的机制还不清楚，越来越多的研究结果显示：VIS 与炎症、血脂及糖化血红蛋白有关，VIS 可能是参与T2DM 发生发展的重要脂肪因子。

3.3 瘦素主要由白色脂肪细胞分泌。研究发现，血循环中瘦素水平与体内脂肪含量正相关。高瘦素水平可对抗胰岛素作用导致胰岛素抵抗，逐渐削弱胰岛素储备功能，促使β 细胞分泌过量胰岛素，以代偿胰岛素抵抗导致的血糖代谢紊乱。

3.4 抵抗素是一种新的脂肪因子，能抑制胰岛素信号转导通路，引起胰岛素抵抗。RES 作为脂肪分布的一个良好评价指标，与腹部脂肪沉积密切相关。抵抗素通过对脂肪细胞抑制胰岛素刺激葡萄糖摄取的作用，导致血糖代谢异常。研究认为，抵抗素通过抑制（AMPK）活性影响机体糖代谢，导致胰岛素抵抗。

3.5 正常情况下，胰岛素通过抑制激素敏感性脂酶减少FFA 的产生，促进血糖进入脂肪细胞，增加TG 合成，有利于FFA 再酯化，减少FFA 释放，维持血清FFA 正常水平。从糖耐量正常发展到糖耐量异常和糖尿病阶段，FFA 水平呈升高趋势，主要原因是发生了胰岛素抵抗。最近研究显示，来自内脏脂肪的FFA 进入肝脏直接影响胰岛素作用。研究证实了“肝门假说”，即内脏脂肪脂解活性增强，进入肝脏FFA 增多，最终发生胰岛素抵抗[7]。

4 炎症因子与胰岛素抵抗

有人认为2 型糖尿病（T2DM）是一种炎症性疾病。炎症因子通过调节胰岛素依赖的葡萄糖摄取、肝脏脂肪酶的合成及活性，引起IR。

（1） IL-6 作为急性炎症的始发因子，影响T2DM 的发生、发展。引起胰岛素抵抗的机制可能为：①与瘦素竞争性结合STAT 位点，引起瘦素抵抗，削弱对胰岛素的抑制作用；②降低GLUT-4 表达及胰岛素介导的葡萄糖摄取，发生胰岛素抵抗[8]。美国一项前瞻性病例对照研究发现，IL-6 升高伴IL-1 升高者更易发展为T2DM。（2）CRP 是机体组织受到各种损伤或炎症刺激后肝脏产生的一种急性时相蛋白，研究发现CRP 与胰岛素抵抗有关，推测CRP 参与IR 的机制为：慢性亚临床炎症包括IL-6、TNF-a 等炎症因子，作为脂肪组织释放的前炎症因子，调节肝脏合成和分泌CRP。美国进行的心血管健康研究结果显示CRP 升高者T2DM 发病率增加2.3 倍[9-10]。（3）TNF-a 是单核巨噬细胞、脂肪细胞分泌的一种细胞因子，通过干扰外周组织的胰岛素作用引起胰岛素抵抗。肥胖者脂肪组织中TNF-a 在mRNA 水平和蛋白质水平均明显增加，导致高胰岛素血症，促进脂肪分解。（4）单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）属于一种胰岛素反映因子，介导胰岛素与胰岛素受体和胰岛素样生长因子（IGF）-1 受体结合，诱导脂肪细胞表达MCP-1 和巨噬细胞分泌炎症因子，减弱脂肪细胞胰岛素信号的转导，促进脂肪细胞分解释放FFA。（5）视黄醇结合蛋白4（RBP4）是一种新的脂肪细胞因子，主要通过Toll 样受体4（TLR4）和c-Jun 氨基端激酶（JNK）信号通路，诱导巨噬细胞产生促炎性细胞因子，影响胰岛素信号传导通路。RBP4 引起胰岛素抵抗的机制为：RBP4 水平升高使肝脏产生大量磷酸烯醇式丙酮酸羧基酶（PECK），引起糖异生增加，通过IRS-1 和PI3K 等途经减弱胰岛素信号的传导[11]。

5 胰岛素敏感组织与胰岛素抵抗

5.1 肝脏与胰岛素抵抗

随着对脂肪组织、肝脏及肌肉组织参与调节能量代谢平衡的机制不断深入研究，越来越多的研究显示肝脏可分泌参与调节糖脂代谢的多种肝脏因子，其中，新近发现的一种肝脏因子——白细胞衍生趋化因子（LECT2）是肝脏分泌的一种蛋白。LECT2 通过激活c-Jun 氨基末端激酶通路导致胰岛素抵抗；LECT2 还通过自然杀伤T 细胞影响炎症反应。LECT2 在糖脂代谢及胰岛素抵抗调节方面具有重要作用，参与2 型糖尿病的发生发展，但其具体的信号传导通路、作用机制及与多种细胞因子的相互作用仍不明确[12]。

肝脏作为重要的能量物质代谢器官，参与调节糖、脂肪、蛋白质等物质代谢。非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种与IR 密切相关的代谢应激性肝损伤。当机体发生胰岛素抵抗时，正常脂肪代谢障碍，脂肪组织分解释放游离脂肪酸增加，合成甘油三酯储存在肝细胞内，导致肝细胞脂肪病变，降低胰岛素敏感性，加重胰岛素抵抗。ALT、AST 均为肝功能异常的敏感指标。研究表明ALT /AST 是胰岛素信号传导障碍的早期标志，GGT 通过氧化应激促进IR 发生。侯庆宁等[13]研究发现ALT、AST、GGT 与胰岛素抵抗正相关，提示肝酶与血糖代谢、IR 有关。

5.2 脂肪组织与胰岛素抵抗

脂肪组织是人体贮存能量的终末分化器官，不同部位的脂肪组织对代谢调节功能存在差异。日本学者发现，内脏脂肪与胰岛素抵抗有关。其原因可能为：①内脏脂肪（VAT）细胞脂解活动增强，VAT 分解释放FFA，促进胰岛素分泌，诱导胰岛自身细胞凋亡；②内脏脂肪蓄积导致脂肪代谢异常，刺激多种脂肪源性细胞因子合成和分泌，影响胰岛素分泌信号的传导，导致血糖代谢障碍。

5.3 肌肉组织与胰岛素抵抗

骨骼肌作为主要的血糖利用组织，能产生70%～90%胰岛素降血糖效应。蛋白质组学发现骨骼肌可分泌多种细胞因子和活性肽。鸢尾素是一种新近发现的肌肉细胞因子，相关文献报道，鸢尾素具有促进骨骼肌细胞对葡萄糖摄取和重组β 细胞营养因子betatrophin 的表达作用，调控胰岛β 细胞增殖[16]。有研究表明，骨骼肌作为IR 发生的重要位点。在糖脂代谢异常时，高脂毒干扰了胰岛素信号传导。骨骼肌免疫细胞和肌细胞分泌大量前炎性反应细胞因子，促进内脏脂肪组织释放游离脂肪酸；且血脂代谢异常，尤其是血清中TG 明显升高，增加游离脂肪酸的释放，促进炎性反应和代谢功能障碍，导致发生IR。

综上所述，2 型糖尿病是多基因遗传性疾病，具有家族聚集现象。炎症因子、肥胖及多种脂肪源性细胞因子是发生胰岛素抵抗的诱导因素，易导致糖脂代谢异常，外周组织对胰岛素敏感性的降低，加重胰岛素抵抗，形成恶性循环。目前关于胰岛素抵抗还存在重要的病理机制尚未完全阐明，期望未来进一步深入研究，为2 型糖尿病的防治寻找新的突破。