蒋丹丹，刘锐，张剑波，王继见

（重庆医科大学附属第二医院胃肠肛肠外科，重庆）

0 引言

胃癌，是第五位最常见的癌症，在癌症所致死亡里排列第三位。据统计，2018 年全球胃癌新增病例超过100 万例，有78.3 万人因胃癌死亡（相当于全球每12 例死亡中就有1 例）[1]。除了日本、韩国等有国家筛查项目的国家外，由于早期通常无症状，大多数胃癌患者都首诊为进展期胃癌，并在根治性切除后也常出现转移性复发及进展期疾病。

胃癌的治疗，尤其是进展期的治疗，常以治疗反应差为特征。根治性切除后的复发率为50-60%，其中三分之一位于腹膜[2]。扩大淋巴结切除术后，腹膜表面与肝脏是复发的主要部位[3]。此外，据估计，15-50%或以上的患者在手术探查时发现存在腹膜疾病，特别是当肿瘤累及浆膜时，腹膜转移的发生率在第一次诊断时大概在5-30%[4,5]。

1 胃癌伴腹膜转移及其传统治疗

由于顽固性腹水、进行性肠梗阻和无法控制的腹痛，腹膜转移对总体生存（OS）和生活质量（QoL）有显著的负面影响。许多III期试验显示，中位生存期从1 个月到13.8 个月不等，5 年没有幸存者[5]，平均存活时间不到6 个月[6]。高达60%的患者在死亡时存在腹膜转移[7,8]。而在没有其他转移证据的患者中，高达6%的患者可以在腹膜腔内发现微小癌细胞[9]。

根据最新的美国癌症联合会（AJCC）的分期，没有可见的腹膜转移、但细胞学检查阳性的患者被认为是M1 期，并且因为预后与单纯的局部疾病相比，更接近于发生腹膜转移的患者，美国国立综合癌症网络（NCCN）指南建议，同其他转移性胃癌患者的管理一致，采取系统化疗（SCT）或支持护理。

根据亚洲III 期试验的结果[10,11]，氟嘧啶加铂剂仍被认为是晚期或复发性胃癌的标准治疗方案，尽管在西方国家多西他赛或蒽环类联合治疗[12,13]。然而，这些方案对腹膜转移患者的疗效仍不清楚。同时，全身系统化疗也存在着其局限性，如：药物对腹膜的渗透较弱（由于低血流量、间质纤维化和血浆-腹膜屏障），药物具有连续的相对耐药性和不可忽略的毒性等。与其他转移部位相比，腹膜转移对全身化疗的反应较弱、预后较差。

MD Anderson 最近发表的一系列报告显示，对于影像学考虑存在肿瘤转移、经腹腔镜确诊有腹膜转移及仅细胞学检查为阳性的患者，接受现代系统化疗治疗的1 年生存率分别为24%、57%和84%[14]。Memorial Sloan-Kettering 的一份类似报告证实[15]，胃癌并腹膜细胞学检查阳性的患者总体生存较低，中位为1.3 年，而有影像学提示腹膜转移的患者为0.8 年。

由此可见，腹膜转移在现代肿瘤学中仍是一个未解决的挑战。

2 腹腔化疗（intraperitoneal chemotherapy，IPC）

在20 世纪90 年代早期以前，腹膜转移一致被认为是疾病的终末期。20 世纪90 年代末，一些的PM 患者被重新定位为局限于腹膜腔的局部疾病[4]。这些考虑是基于腹膜转移的建立是一个多步骤过程的概念：（1）存在于淋巴管和血管内的肿瘤细胞自发地或在胃切除术中，从原发肿瘤分离，形成腹膜游离癌细胞（PFCCs）；（2）腹腔游离癌细胞附着于远处腹膜表面；（3）腹腔游离癌细胞侵犯周围组织；（4）增殖，并伴血管生成和基质组织的诱导，在这一过程完成时，癌细胞逐步表达转移相关蛋白，如粘附分子、运动因子、基质消化酶和血管生成因子。

1978 年，化疗药物首次经腹腔给药，随后其对卵巢癌、胃癌和结直肠癌的疗效得到了证实[16]。基于腹腔内给药的各种局部强化治疗已发展起来。尽管有许多不同的治疗方案，但都可以看作是同一治疗方法的不同应用。腹腔化疗可以达到很高的腹腔内药物浓度，并允许药物直接作用于游离肿瘤细胞和腹膜结节。而经腹膜吸收的药物进入门静脉，对肝脏也有化疗作用[17]。

2.1 腹腔热灌注化疗

腹腔热灌注化疗（Hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）：是一种以高热条件下术中灌注高浓度化疗药物为主的技术。其机制如下：（1）临界温度：肿瘤组织比正常细胞对温度更敏感，在43℃持续1h 即可出现不可逆的损伤，可从组织、细胞、分子水平上抑制肿瘤生长、诱导凋亡；（2）协同作用：高温可与化疗药物发挥协同抗肿瘤作用，促进化疗药物对癌组织的渗透；（3）机械冲洗、清除腹腔游离癌细胞。

1988 年，日本Koga 等[18]就开始研究这种方法对存在浆膜侵犯、已行胃切除术的胃癌患者的影响，他们报道了HIPEC 组的3年生存率得到改善（74%比53%，P＜0.04）、腹膜复发率较低（36%比50%，P＜0.05）。

Yonemura 及其同事于1996 年首次正式研究了结合去除所有可见肿瘤的肿瘤减灭术（cytoreductive surgery，CRS）与根除微观残留病灶的HIPEC 的综合方法在胃癌治疗中的作用[19]。其后，很多研究证明了CRS-HIPEC 的益处，但总体生存期（overall survival，OS）仍然低得令人无法接受，并不是所有患者都能从CRS-HIPEC 中获益。II-III 期研究显示，如果肿瘤减灭术不能充分降低癌病负担的分期，HIPEC 的生存获益仍然非常低。

为了优化结果，适当的患者选择是至关重要的。两个最常见的影响生存的预后因素是疾病的程度和CRS 的完全性。而最常见的评估疾病进展程度的指标是腹膜癌指数（PCI）。Glehen 等研究表明[20]，PCI 是影响接受完全CRS 患者预后的唯一的独立因素。如果PCI 为＞12，没有患者存活超过3 年。Chia 等[21]发现，PCI＜7 是生存的一个重要预测因子，中位OS 为26.4 个月，而在PCI ≥7 的患者中，为10.9 个月。所有5 年无病治愈的患者PCI ＜ 7。

安全性方面，既往关于HIPEC 并发症过高的报道较多，一定程度上限制了推广运用。随着理论、技术和仪器设备的不断完善和成熟，并发症的发生率和病死率均逐渐降低。2014 年美国的一项研究显示，与设备和温度控制相关的并发症，如肠粘连、肠穿孔、肠梗阻、吻合口漏等均较前减少[22]，在可接受范围内的水平。

目前，有关HIPEC 的临床应用研究多为方法介绍或临床疗效评价分析，仍缺乏应用循证医学的方法进行科研设计。各研究中心应用方案，如使用化疗药物方案、剂量及灌注时间、次数、温度、压力等均存在差异。异质性较大，科研论证强度仍然较低，难以深入指导HIPEC 临床应用的规范化技术标准。

2.2 术中广泛腹腔灌洗

Kuramoto 等人建立的术中广泛腹腔灌洗（extensive inoperative lavage， EIPL），用于P-/Cy+的GC 患者[23]。EIPL 的目的是冲洗腹腔中游离的腹膜漂浮着的癌细胞以及在手术过程中被切离下来的来自血液和淋巴管的癌细胞。CRS 后，用1L 生理盐水广泛冲洗腹膜腔，然后完全抽吸。洗涤、抽吸重复10 次。一项随机对照试验表明，CRS + EIPL 治疗组的生存率明显高于对照组。作者推测，使用“有限稀释理论”，即使数量可观的肿瘤细胞也可以减少到几乎为零。如果这种方法与IPC 相结合，那么任何剩余的少量细胞都可以被进一步消灭。

在Kuramoto 等对88 例胃癌患者进行研究中，随机分为单独手术、手术加IPC、手术加IPC 加EPIL 加10 L 生理盐水。所有患者均接受口服5-FU 衍生物辅助治疗2 年。总的来说，手术+EIPL-IPC 组的5 年生存率为43.8%，手术+ IPC 组为4.6%，单独手术组为0%。EPIL 组受试者的中位生存时间为35 个月，而其他组为15 个月和16 个月。与IPC 组（79.3%）和单纯手术组（89.7%）相比，EIPL-IPC 组（40%）的腹膜复发明显减少。在随访期间，淋巴结、肝脏或肺转移无差异，提示OS 的改善主要是由于腹膜复发的减少。

2.3 术后早期腹腔化疗

术后早期腹腔化疗（Early postoperative intraperitoneal chemotherapy，EPIC）不涉及热疗，通过在CRS 时置入的流入导管和流出引流管进行化疗。它是在CRS 后不久给予的，一般为第1 天至第4/5 天，此时肿瘤的残余负荷最小。此外，在伤口愈合之前开始的IP 治疗可以最小化药物分布的不均匀性，并消除术后纤维蛋白沉积中残留的癌细胞。Know 等人[24]证明，EPIC 用于治疗肉眼可见的浆膜浸润性胃癌患者，通过降低腹膜复发的风险，获得了更好的生存率，但由于增加了感染和术后并发症的风险，因此与HIPEC 相比，该技术的使用较少。

2.4 加压腹腔内气雾剂化疗

加压腹腔内气雾剂化疗（Pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy，PIPAC）是一种将抗癌药物以气雾剂的形式加压进入封闭腹腔的新技术，用于治疗被诊断为局限于腹膜腔的终末期癌症患者。通过腹腔镜手术产生一个人工的压力梯度，从而提高组织对封闭腹腔内均匀分布的汽化药物的吸收。

有大量的体外、体内、体外和临床证据表明，PIPAC 比传统的腹腔灌洗具有更好的药理优势：PIPAC 仅用HIPEC 常用剂量的10%就能达到较优的药物浓度，导致腹膜结节退化，而其肝肾细胞毒性有限；此外，较之传统的全身化疗，PIPAC 还有可重复使用、可增强治疗效果、提高患者的生活质量等其他优点[25-27]。

虽然迄今取得的成果令人鼓舞，但仍有若干障碍有待克服。一些从体外和死后动物研究中收集的数据表明，在PIPAC 过程中，整个腹腔内的药物分布并不均匀。同时，新的PIPAC 方法被开发出来以解决与这种化疗方法相关的障碍。例如，Jung Do 等人曾在猪模型中评估了将PIPAC 技术与热疗结合起来的可行性和安全性，该模型称为hyperthermic PIPAC （H-PAC）[28]。Gohler等人在猪模型中建立了一种改进的超温热型PIPAC，用于终末期PC 的治疗，称为超温热腔内纳米气溶胶治疗（HINAT）[29]，纳米气溶胶的应用使在腔内高温条件下药物分布更均匀、组织内药物渗透更深。此外，静电PIPAC （ePIPAC）也被开发出来，与单独使用PIPAC 相比，治疗性气溶胶的静电沉淀被证明可以改善肿瘤药物在腹腔内的分布模式和组织摄取[30,31]。然而，除了在优化腹腔内气雾剂治疗方面的技术创新外，PIPAC 仍处于起步阶段，预计还将面临许多挑战。

有效性方面，Alyami 等[32]在2019 年发表了一篇系统综述，其中包括1810 例PIPAC 治疗838 例，其中185 例是胃癌。胃癌患者的临床反应（包括补救和前期治疗）在50%到91%之间，中位生存期为8.4-15.4 个月。基于这些结果，他们得出结论，PIPAC被认为是一种可行、安全、耐受良好的治疗方法，对生活质量没有负面影响。此外，由于PIPAC 具有较低的侵袭性和良好的耐受性，即使有合并症的患者也可能被评估为适用于PIPAC，而系统治疗的附加毒性被描述为轻微和/或临床无关[33,34]。

适用范围及对象方面，在Tavernier C 等人的一项实验性研究中[35]，与HIPEC 相比，PIPAC 可能增加了吻合口瘘的发病率，提示PIPAC 可能不应与消化道切除同时使用，以及应避免使用以防在围手术期发生浆膜损伤。PIPAC 仅用于那些不再符合CRSHIPEC 条件的患者，它应被视为姑息性治疗，而CRS-HIPEC 仍是较早期的患者的主要治疗方案，尽管其更具侵袭性。

3 总结

在过去的几年里，腹腔局部化疗的效用吸引了临床医生的众多关注，也为腹膜转移的临床管理打开了一扇新的大门，解决了一些通常与系统姑息性化疗相关的缺点。局部给药的方法可以通过促进抗肿瘤药物直接给药到肿瘤部位，从而增强治疗反应，并减轻全身的不良反应。选择合适的腹腔内化疗方案治疗有腹膜转移或有腹膜复发风险的患者，可能是改善胃癌患者预后的一种有希望的方法。

而鉴于气雾剂给药对局部癌症治疗的巨大前景，一种创新的腹腔内气雾剂化疗方法PIPAC 最近被引入。得益于气体和压力的物理特性，与传统的液体IPC 相比，通过使药物分布更加均匀、对腹膜内肿瘤结节的穿透更深，PIPAC 可能为腹腔内给药领域带来新的机遇。但其仍处于初级阶段，必须足够成熟才能发挥其改善患者生存的潜力。