首都医科大学附属北京朝阳医院 那开宪

近年来研究证明全球30%的人死于脑卒中、心脏意外等心血管疾病，其中62%的卒中事件由高血压直接导致，49%的心肌梗死由高血压直接导致。因此，治疗高血压的主要目标是预防脑卒中，降压是降低心脑血管事件的关键。但是临床实践中我们发现许多患者高血压治疗是不规范的，尤其在联合应用高血压药物时更不规范，2018年欧洲高血压指南及2018年我国新版高血压指南规范了高血压联合用药。故笔者结合病房某高血压患者的病情，谈谈如何应用指南进行高血压联合用药。

病例

徐某，男性，75岁，父亲因高血压脑出血15年前去世。徐某患高血压20年，曾做过检查示高脂血症，未干预。15年前由于高血压无任何症状，故未服任何药物。后因劳累后感到头晕、头沉，测血压达180/100mmHg，才服用拜新同降压药物治疗。据徐某称血压稳定3年，也无任何症状，到医院常规取拜新同降压药物，未作任何检查。3年后，徐某感到上午头晕、头痛、头沉，血压时有波动，以早上血压高为主，到社区医院看病，测血压达170/100mmHg，医生建议服用络合喜10mg/d治疗，刚开始血压能够控制，头晕、头痛、头沉症状好转。四个月后血压反弹达150～170/90～100mmHg，患者又感到头晕、头痛、头沉，到附近医院看病，医生建议徐某做一些常规检查，如大生化检查、颈动脉超声等项检查，均被徐某拒绝。医生建议服用络合喜5mg/d、福辛普利10mg/d、开博通12.5mg/bid。经治疗血压达130～150/80～90mmHg，头晕、头痛、头沉症状有所缓解。一天徐某突然感到头晕、头沉、头痛、恶心、呕吐，伴右侧肢体乏力，急送某大医院测血压190/110mmHg，生化检查示高脂血症，做脑CT示双侧基底节多发脑梗塞，住院治疗。住院期间医生给予川穹嗪80mg/d静脉点滴，口服盐酸贝利地平8mg/d、海捷亚62.5mg/d、尼莫地平20mg/tid、瑞舒伐他汀10mg/d、氯吡格雷75mg/d、阿司匹林100mg/d。一周后右侧肢体乏力缓解，可以自如行走，血压控制在130/70mmHg左右，徐某无任何症状。两周后出院。

从该患者病情我们应吸取的教训

①对于患者来讲，具有高血压遗传因素，本身血压就高，不能够以有无症状作为高血压治疗标准，这一点在社区高血压患者中较为普遍。高血压患者还要定期做常规检查，这有益于高血压综合防治。②该患者血压≥160/100mmHg，应把联合治疗作为起始治疗。一般来讲单药的双倍剂量降压效果远不如不同种类降压药物联合治疗的效果。高血压联合治疗同类药物不宜在一起应用，该患者福辛普利与开博通不能在一起服用。③对于高血压患者如果血压在160/100mmHg以内，主张高血压药物联合抗血小板药物及降脂药物一起应用，有益于对动脉硬化性心血管疾病尤其是脑卒中的防治。④降压治疗的获益主要来自血压降低本身，因此，对于高血压患者来讲，降压是硬道理，但是降压一定要使血压达标，还需要做到平稳达标，尽早达标和长期达标，只有这样才能够最大限度地减少心脑血管疾病发生。

降压的益处

研究显示，对于高血压患者来讲，收缩压在115～129mmHg范围，心血管疾病风险开始增加。随着血压的升高，心血管疾病风险可大幅度增加，持续的血压升高可以造成心、脑、肾及全身血管损害。研究表明降压会给高血压患者带来益处，减少心血管事件，特别是卒中、心肌梗塞、心脏和肾脏疾病。研究表明，有效的降压治疗可降低卒中风险35%～40%，降低心肌梗死风险20%～25%，降低心力衰竭风险超过50%。预防和控制高血压是遏制我国心脑血管疾病流行的核心策略。

高血压患者如何选择降压药物治疗的时机？

首先应对高血压患者进行评估，评估包括两个内容：（1）诊断性评估含三个方面：①确立高血压诊断，确定血压水平分级；②判断高血压的原因，区分原发性或继发性高血压；③寻找其他心脑血管危险因素、靶器官损害及相关临床情况，从而做出高血压病因的鉴别诊断和评估患者的心脑血管疾病风险程度，指导诊断与治疗。（2）对高血压患者进行分类与分层：根据血压升高水平，将高血压分为1级、2级和3级。根据血压水平、心血管危险因素、靶器官损害、临床并发症和糖尿病进行心血管风险分层，分为低危、中危、高危和极高危4个层次。再根据上述情况决定高血压患者降压药物治疗时机。对于高危和极高危的患者，应及时启动降压药物治疗，并对并存的危险因素和合并的临床疾病进行综合治疗；中危患者可观察数周，评估靶器官损害，改善生活方式，如血压仍不达标，则应开始药物治疗；低危患者，可对患者进行1～3个月的观察，密切随诊，尽可能进行诊室外血压监测，评估靶器官损害，改善生活方式，如血压仍不达标，则应开始药物治疗。

高血压患者早期血压达标有益于心脑血管疾病防治

国内外对于高血压患者血压达标时间有一段认识过程，中国高血压指南对达标时间的推荐不断更新。2009中国高血压防治指南：一般情况下，1～2级高血压争取在4～12周内血压逐渐达标，并坚持长期达标，若患者治疗耐受性差或老年人达标时间可适当延长。2010中国高血压防治指南：大多数高血压患者，应根据病情在数周至数月将血压逐渐降至目标水平。年轻、病程较短的高血压患者，可以较快达标。2013中国高血压患者教育指南：血压达标不仅仅是要求诊室血压达标，还需要做到平稳达标，尽早达标和长期达标。一般患者经过4～12周的治疗使血压达标。2017国家基层高血压防治指南：2～4周未达标，原药加量或更换药物或两药联合。近些年来国内外高血压指南均一致推荐：4周内及早达标。这是由于降压药物只需2周即可发挥大部分降压疗效。2013ESC/ESH高血压管理指南指出：在降压治疗开始后，第2～4周随访是非常重要的，可以及时评估降压疗效和不良反应。高血压很多时候没有明显症状，但高血压很大程度上是血管性疾病，起始血压控制不良会加剧心血管的损伤，而到出现明显症状时已很难逆转，因此，从医生层面和患者层面，必须充分认识到早期血压管理的重要性。高血压本质是心血管综合征，血压及早达标可延缓血管病变进程。ACTION研究：治疗前6周SBP控制越好，心脑血管事件发生风险越低。VALUE研究：1个月内有效降压可显著减少心血管事件。FEVER亚组分析：1个月内血压达标与3～6个月达标相比显著降低心血管事件及全因死亡率。血压及早达标能提高患者积极治疗的信心，若不能及早控制血压，患者治疗信心和依从性会大大降低。

高血压的治疗目标

高血压治疗的根本目标是降低发生心、脑、肾及血管并发症和死亡的总危险。降压治疗的获益主要来自血压降低本身。在改善生活方式的基础上，应根据高血压患者的总体风险水平决定给予降压药物，同时干预可纠正的危险因素、靶器官损害和并存的临床疾病。在条件允许的情况下，应采取强化降压的治疗策略，以取得最大的心血管获益。Lancet荟萃分析：高血压患者SBP降至＜130mmHg，进一步降低心脑血管事件和死亡风险。降压目标：①一般高血压患者：一般高血压患者应降至<140/90mmHg；能耐受和部分高危及以上的患者可进一步降低至<130/80mmHg。②老年高血压：65～79岁的老年人，首先应降至<150/90mmHg，如能耐受，可进一步降至<140/90mmHg；≥80岁的老年人应降至<150/90mmHg。③特殊患者：妊娠高血压患者<150/100mmHg；脑血管病患者：病情稳定的脑卒中患者为<140/90mmHg，急性缺血性卒中并准备溶栓者＜180/110mmHg；冠心病患者<140/90mmHg，如果能耐受可降至<130/80mmHg，应注意DBP不宜降得过低；一般糖尿病患者的血压目标<130/80mmHg，老年和冠心病<140/90mmHg；慢性肾脏病患者：无蛋白尿<140/90mmHg，有蛋白尿<130/80mmHg；心力衰竭患者<140/90mmHg。

联合降压治疗的益处

CHINA PEACE研究显示：在接受治疗的高血压患者中，高达76.1%血压未达标。在接受治疗但血压未达标的患者中，有高达81.5%使用单药治疗。无论采用哪种降压药物，最多1/3的患者通过单药治疗实现血压控制，可见2/3的患者需要通过联合治疗实现血压控制。对于已接受降压治疗的患者，即使血压控制在140～159/80～99mmHg，心血管风险仍很高，需要积极降压治疗。研究发现应用单药治疗高血压，如超过1.4个月血压未得到良好控制，心血管事件及全因死亡风险显著增加12%。因此，国内外指南一致指出降压治疗的主要目的是降压达标并维持血压达标。高血压患者需在2～4周内及早达标，若治疗一个月内血压不能达标，应立即调整降压方案。

如何进行降压药物的联合治疗

2015台湾高血压指南：降压幅度与降压药片数及种类相关，增加药物种类的降压增幅远大于增加药物片数。标准剂量的1种降压药可使SBP降低10mmHg，两种不同类别的降压药合用可使SBP降低20mmHg，而剂量加倍仅使SBP进一步降低2mmHg。标准剂量的1种降压药可使DBP降低5mmHg，两种不同类别的降压药合用可使DBP降低10mmHg，而剂量加倍仅使DBP进一步降低1mmHg。故笔者不主张单药剂量加倍的联合用药方法，主张不同类别的降压药物联合应用。联合用药的适应症：血压≥160/100mmHg或高于20/10mmHg的高血压高危人群，往往初始治疗即需要应用2种降压药物，如血压超过140/90mmhg，也可以考虑初始联合降压药物治疗。如果仍不能达到目标血压，可在原药基础上加量，或可能需要3种甚至4种以上降压药物。联合用药的方法选择：二药联合时，降压作用机制应具有互补性，同时具有相加的降压作用，并可以互相抵消或减轻不良反应。联合治疗方案：①优先选择的联合降压方案：钙拮抗剂+ACEI或ARB；ACEI或ARB+低剂量利尿剂；钙拮抗剂+β受体阻滞剂；钙拮抗剂+利尿剂。②次要推荐：利尿剂+β受体阻滞剂；α受体拮抗剂+β受体阻滞剂；钙拮抗剂+保钾利尿剂；吩噻嗪类利尿剂+保钾利尿剂。③如果控制不佳，可以采用三种药物联合：如钙拮抗剂+ACEI或ARB+利尿剂。

这些联合方案的共同特点是所产生的附加降压效果较小，不良反应风险明显增加。不推荐的联合降压方案：①ACEI联合ARB：ONTARGET研究显示，ACEI与ARBA联用不能减少心血管终点事件发生，却显著增加了不良反应风险，即低血压反应、高钾、肾功能和心绞痛恶化、因心绞痛住院和需要做血管重建术事件有所增加。②RASI联合β受体阻滞剂：不提倡β受体阻断药与血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂联合治疗高血压，因β受体阻断药降低肾素水平，可减弱ACE抑制剂的作用，降压幅度小于单药治疗。但从靶器官保护的角度来讲，β阻滞剂与ACEI或ARB的联合是目前推荐用于高血压合并冠心病或心力衰竭的标准治疗，ACEI或ARB对糖代谢的有利作用可能抵消β阻滞剂潜在的对糖代谢的不利影响。③β受体阻滞剂联合非二氢吡啶类CCB：两类药物联用时可抑制心率和房室传导，导致严重心动过缓或心脏传导阻滞。对老年人，有病态窦房结综合征、传导阻滞者慎用或忌用。④中枢作用药物联合β受体阻滞剂。