百草枯中毒机制及治疗进展

2020-12-25王义兵吴利东

实用临床医学 2020年4期

章菲，王义兵，吴利东

(南昌大学a.研究生院医学部2017级； b.第二附属医院急诊科，南昌330006)

百草枯(PQ)，别名克无踪、对草快，化学名为1，1-二甲基4，4-二联吡啶二氯化物，是一种速效非选择性高效接触型除草剂，接触土壤后迅速钝化，残留少，对周围环境无害，故而在农业领域得到广泛应用[1]。但随之而来的口服或者误服中毒事件也日益增多，在我国，PQ中毒数量仅次于有机磷农药中毒，但中毒死亡绝对数量位居第一位[2]。PQ具有很强的毒性，摄入后主要经消化道吸收入血，吸收率为5%～15%，2～4 h后达血药浓度达到高峰，15～20 h后血浆浓度开始下降，人口服致死量为20%PQ浓缩液5～15 mL[3-4]。PQ中毒最突出表现为急性肺损伤和不可逆的肺纤维化，最终导致严重的难治性低氧血症。当前尚缺乏PQ中毒的特效解毒药，因此中毒患者预后极差[5]。因而探讨PQ中毒的毒理机制及早期有效的治疗方法以降低病死率是临床亟待解决的问题。本文就PQ的中毒机制及目前的治疗进展作综述，以期为临床医师救治PQ中毒患者提供参考依据。

1 中毒机制

迄今为止，PQ中毒机制尚未完全明确，目前公认的毒理机制主要包括氧化损伤、炎症反应、线粒体损伤、DNA损伤和细胞凋亡等。

1.1 氧化损伤

PQ吸收入血后，经肺泡上皮细胞多胺系统主动摄取及转运进入肺组织，在还原型辅酶Ⅱ(NADPH)、一氧化氮合酶(NOS)、黄嘌呤氧化酶、细胞色素P450还原酶等多种代谢酶的催化下，还原为PQ+，再与氧分子(O2)作用生成超氧阴离子(O2-)[6]，继而在超氧化物歧化酶(SOD)的作用下形成过氧化氢(H2O2)，H2O2在Fe2+的作用下进一步产生大量氧化毒性更高的羟自由基(OH-)，引起机体脂质过氧化，使细胞膜通透性增大，改变正常的膜结构和功能，加重组织损伤[7]。另外，O2-又可以与一氧化氮(NO)作用生成过氧亚硝酸盐(HOONO-)[6]。PQ可直接或间接诱导NOS产生NO[8]。上述反应生成的O2-、OH-、H2O2共同构成致PQ中毒损伤的活性氧类(ROS)。

PQ→PQ++O2→O2-→H2O2→OH-

NO+O2-→HOONO-

L-arginine→NO

正常情况下，机体的氧化与抗氧化处于动态平衡状态，PQ中毒所引发的一系列氧化还原反应在生成大量ROS的同时消耗机体的氧化酶系，打破机体的动态平衡，使机体处于氧化应激状态，进而引起一系列氧化损伤[9]。此外，ROS的亲电子基团可以从肺泡细胞膜脂质中提取氢原子，破坏肺泡细胞表面的活性分子，改变肺脏正常的生理结构，从而破坏其正常生理功能[6-7，10]。

1.2 炎症反应

炎症反应在PQ中毒致肺损伤过程中发挥着重要作用。其中启动炎症反应的是以巨噬细胞为主的效应细胞，其参与释放多种前炎症反应因子，刺激炎性细胞聚集、浸润、活化，这些炎性细胞又促进ROS及炎性介质的释放，二者相互诱导，形成恶性循环，最终导致机体出现全身炎症反应综合征(SIRS)和多器官功能障碍综合征(MODS)[11]。

1.3 线粒体损伤

PQ中毒引起的一系列氧化还原反应消耗大量NADPH，使机体许多需要NADPH参与的生化反应无法正常进行，干扰呼吸链电子传递，造成线粒体功能的紊乱。PQ还可快速激活磷酸戊糖途径，剂量依赖性地抑制脂肪酸的合成[12]。LIN等[13]研究发现大量PQ可诱导线粒体内膜脂质过氧化反应，使线粒体膜通透性增加，线粒体出现钙超载，加重细胞损伤。此外，Ca2+和磷酸盐反应生成磷酸钙沉积于线粒体，进而破坏线粒体的结构与功能。

1.4 DNA损伤和细胞凋亡

PQ可直接导致DNA损伤，主要表现为碱基的改变和DNA链的断裂[14-15]，造成基因异常表达或启动细胞凋亡途径[16]。PQ中毒可使线粒体上Ca2+依赖性通道不适当打开，内膜去极化，解偶联和基质肿胀，造成细胞凋亡。TAKEYAMA等[17]发现通过PQ处理后表达P53的人肺上皮样细胞L132 S期细胞比例明显降低，表明PQ可诱导细胞凋亡。

2 治疗

迄今为止仍缺乏治疗急性PQ中毒的特效解毒药。目前，治疗原则主要是阻断毒物吸收、促进毒物排出、防护肺损伤及对症支持治疗。

2.1 阻断毒物吸收

PQ中毒大多数为经口摄入中毒，少数为经皮肤接触或者呼吸道吸入中毒。对于口服PQ中毒患者应第一时间通过催吐、洗胃来防止或减少PQ在体内的持续吸收，从而减轻其对各个组织器官的损害。由于PQ对胃黏膜具有强腐蚀性，洗胃时动作应轻柔以避免胃穿孔的发生。洗胃后可给予活性炭或漂白土悬液吸附进入肠道内的PQ，此后可予以硫酸镁、20%甘露醇导泻以促进毒物的排出，减少吸收。早期减少PQ在胃肠道的吸收，从而降低其在体内的含量，是提高急性口服PQ中毒患者生存率的关键。

2.2 血液净化

2013年百草枯诊治专家共识[5]提出血液灌流(HP)和血液透析(HD)是清除血液循环中毒物的常用方法。临床实践中发现，HP具有降低血浆PQ的作用，可减少组织脏器对PQ的摄取，明显改善患者的预后[18]。早在1975年，MAINI[19]就已尝试利用HP治疗PQ中毒，并发现HP可明显降低PQ水平。HSU等[20]的临床实验也表明早期应用血液灌流可明显降低患者死亡率。有研究[21]发现HD可降低PQ浓度，且HD可有效清除大量炎症介质、氧自由基以及细胞因子，维持水电解质稳定，将其与HP联合，可以做到优势互补，故越来越多的学者开始探讨HP联合HD治疗急性PQ中毒的疗效。邓文启等[22]的一项随机对照试验结果显示，HP联合HD治疗急性PQ中毒疗效明确，可明显减轻肝肾功能损伤及肺纤维化，并改善患者的预后。

2.3 糖皮质激素与免疫抑制剂

糖皮质激素具有抗炎、对抗脂质过氧化、稳定细胞膜及非特异性免疫抑制作用，在PQ中毒后期能有效抑制成纤维细胞的形成，明显减缓肺纤维化进程[23]。动物实验表明PQ染毒2 h后腹腔注射地塞米松可降低肺内PQ浓度，提示早期使用激素可在PQ达血药浓度峰值前启动肺脏保护机制[24]。

免疫抑制剂可抑制机体细胞免疫和体液免疫，减轻炎性反应，减少免疫系统利用超氧化物、过氧化氢等物质对组织造成的损伤。早期采用强化免疫抑制剂治疗可减轻中重度PQ中毒所诱发的各脏器功能损害，尤其是减轻肺纤维化，降低死亡率[25]，与糖皮质激素联用可加强免疫和抗炎能力，同大剂量甲强龙联合治疗PQ中毒更为有效[26]，但具体使用方案及时长尚未统一。

2.4 抗氧化剂

PQ中毒仍无特效解毒药物，且其毒理机制尚未完全阐明，但目前普遍认可的是PQ中毒所致机体损伤的机制包括氧化应激反应及随之而来的肺脏等各个器官组织的炎症反应。体外实验表明经典的抗氧化剂维生素C、维生素E、谷胱甘肽、乙酰半胱氨酸等多种抗氧化剂可减少PQ诱导的脂质过氧化，增加ROS的清除，减轻PQ对机体各个组织器官的氧化损伤[27]。