张颖彬 莫林宏 聂忆秋 刘爱贤

(首都医科大学附属北京康复医院神经康复中心,北京 100043)

脑卒中后轻度认知功能障碍，即非痴呆型血管性认知障碍(vascular cognitive impairment no dementia，VCIND)，是指认知功能出现一定损害，但未达到痴呆诊断标准[1]。对VCIND进行有效识别并干预，对降低痴呆发病率有重大意义[2]。

重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)能够诱导中枢神经系统重塑，调控刺激部位以及远隔区域的神经功能[3-4]。rTMS治疗认知障碍的机制尚不明确。基于脱氧血红蛋白(deoxyhemoglobin，Dcoxy-Hb)和氧合血红蛋白(oxyhemoglobin，Oxy-Hb)等多项指标，近红外脑功能成像技术(functional near-infrared spectroscopy，fNIRS)能够有效检测与神经元活动、细胞能量代谢以及血液动力学相关的大脑功能[5-6]。本实验通过对高频rTMS治疗VCIND患者进行fNIRS测试进行疗效观察并探讨作用机制。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2018年1月至2019年6月在首都医科大学附属北京康复医院神经康复中心收治的VCIND[7]患者60例为研究对象，其中男性35例，女性25例，平均年龄(49.12±9.86) 岁，平均病程(50.42±28.52) d。纳入标准：①首次发病，通过头部CT或MRI检查证实存在脑血管病变。②病程<180 d；③年龄18～75岁；④右利手；⑤受教育程度为初中及以上；⑥认知功能损害与脑血管病直接相关，用简易精神状态检查量表(Mini-mental Status Examination，MMSE)[7]评估，并且21分≤MMSE评分≤26分；⑥受试者自愿参加，并配合治疗及检查；⑦患者及家属签署知情同意书。本研究通过首都医科大学附属北京康复医院伦理委员会审查，伦理审批号2018007。排除标准：①其他疾病所致的认知功能障碍；②病情不平稳；③既往有脑血管病、癫痫、恶性肿瘤和精神病史以及其他原因(如大量饮酒、滥用药物等)所致的认知障碍；④并发其他严重躯体疾病；⑤存在严重理解力、视力、听力、语言障碍；⑥存在rTMS治疗禁忌证。根据组间基本特征均衡的原则分为rTMS组与对照组，每组各30例。

1.2 治疗方法

两组患者均给予相同药物及康复治疗，rTMS组接受高频rTMS治疗。药物治疗为控制血压、血糖、预防合并症等治疗，均不给予改善认知功能的药物。康复治疗包括：(1)偏瘫肢体运动功能训练；(2)日常生活活动(activities of daily living，ADL)能力训练；(3)认知功能训练：①注意力：划销训练、视物追踪等；②定向力：利用日历、卡片、参观简易房间进行时间、空间定向力训练；③空间结构能力：复制时钟，临摹实验等；④记忆力：内和外的记忆辅助法；⑤计算力：数字游戏及作业训练；⑥执行能力：物品分类、折纸、排列数字训练；⑦语音及交流能力训练。上述3项康复训练每日训练1次，每次90 min，每周5 d，共8周。rTMS组接受高频rTMS治疗：采用Magstim公司YRD-CCY-I型直径70 mm的8字线圈的经颅磁刺激仪，刺激左侧前额叶背外侧，刺激频率15 Hz，磁场强度为诱发拇短展肌运动阈值的80%，刺激20 min，每次3 000个刺激脉冲，每日1次，每周5 d，共8周。

1.3 评定及测试

两组患者在治疗前(T0)、治疗后4周(T1)和治疗8周后(T2)均进行MMSE、蒙特利尔认知评估量表(Montreal Cognitive Assessment Scale，MoCA)评估以及近红外脑功能成像(functional near-infrared spectroscopy，fNIRS)测试。fNIRS使用日立公司ETG-4000型脑功能成像仪，额叶22个通道(CH1～CH22)，包含7个探测器和8个发射器，佩戴时发射光极位于Fp点上。测量深度为2～3 cm大脑前额叶部位，信号采集频率为10 Hz。患者在进行言语流畅性任务(verbal fluency test，VFT)时采集前额叶Oxy-Hb和Deoxy-Hb浓度，完成4次任务，计算平均值。VFT分为4个部分,任务前期：受试者静坐，注视其前70 cm处电脑屏幕上的10 cm×10 cm的十字标，时间为10 s。等待期：时间为40 s，要求患者发声从1数到5并注视十字标。任务期：要求患者用每隔20 s出现的汉字无限制组词，共3个汉字。任务后期：要求患者继续从1数到5，并注视十字标，时间为20 s[8]。采集在安静避光的环境中进行。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 一般资料比较

分组后两组患者年龄、性别、受累半球、平均受教育年限、平均病程等基本特征比较，差异无统计学意义(P>0.05)，详见表1。

表1 两组患者一般资料比较Tab.1 Comparison of clinical date between two groups

2.2 治疗前后MMSE、MoCA比较

两组患者在治疗前(T0)和治疗4周(T1)时MMSE、MoCA比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组MMSE、MoCA均有所升高，但治疗后8周(T2)时rTMS组MMSE、MoCA均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)，详见表2。

表2 两组患者治疗前后MMSE、MoCA的比较Tab.2 Comparison of MMSE，MoCA between two groups before and after treatment

2.3 Oxy-Hb浓度治疗前、后任务期和达峰时间比较

两组患者治疗前(T0)和治疗4周(T1)时任务期Oxy-Hb浓度和Oxy-Hb浓度达峰时间比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组Oxy-Hb浓度有所升高，Oxy-Hb浓度达峰时间有所降低，但治疗后治疗8周(T2)时，rTMS组任务期Oxy-Hb浓度明显高于对照组，rTMS组任务期Oxy-Hb浓度达峰时间显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)，详见表3。

表3 Oxy-Hb浓度两组患者治疗前后任务期和达峰时间比较 Tab.3 Comparison of Oxy-Hb concentration，peak time of concentration between two groups before and after treatment

2.4 任务期Oxy-Hb浓度与MMSE、MoCA评分的相关性

rTMS组中任务期Oxy-Hb浓度越大，MMSE和MoCA评分越高，任务期Oxy-Hb浓度与MMSE(r=0.791，P<0.001)、MoCA评分(r=0.793，P<0.001)呈正相关。

3 讨论

VCIND病情较为隐匿，常伴有注意力、执行功能、视空间与学习等多个认知领域的损害[9]。rTMS是一种无创神经调控技术，有兴奋或抑制脑组织区域的作用。Guse等[10]发现10 Hz TMS刺激运动皮质可增强与运动相关的外显性学习，且TMS能够易化包括注意力、视觉工作记忆、图片命名、暗示性学习等多个任务。Eliasova等[11]研究发现高频rTMS(10 Hz)刺激AD患者右侧额下回可显著改善注意力和反应速度。李亚梅等[12]研究表明经颅磁刺激左侧前额叶背外侧能有效改善脑梗死后认知功能障碍患者的认知功能。在本实验中，笔者采用频率为15 Hz刺激左侧前额叶背外侧(dorso lateral prefrontal cortex，DLPFC)，此部位为额叶皮质-皮质下环路的关键靶点，主要是涉及注意、记忆等认知调节[13]。本研究结果显示，在T2时，rTMS组患者的MMSE和MoCA评分显著高于对照组(P<0.01)，表明rTMS能够有效改善VCIND患者的认知功能。

关于rTMS改善脑卒中后认知功能的可能机制包括：①改善脑供血；②改善脑代谢[14]；③对脑内多种受体、蛋白及神经元兴奋性的基因表达起到调控作用[15]，并促进脑白质修复及生长[16]；④提高突触可塑性[17]；⑤调节认知相关的神经网络功能连接等[18]。

高频rTMS刺激(≥5 Hz)能够提升局部脑灌注，双向调节中枢神经系统兴奋性，促进皮质功能区域性重塑[19]。Pecuch等[20]发现高频rTMS刺激大脑，能够提升大脑中动脉平均血流量。Kito等[21]研究结果显示，rTMS可以增加多处靶位皮质血流，使用5 Hz的rTMS刺激运动皮质时，发现血流增加12%～20%[22]。本实验结果显示rTMS组T2时任务期Oxy-Hb浓度显著高于T0(P<0.001)、Oxy-Hb浓度达峰时间的显著缩短(P<0.001)，这表明高频rTMS可以增加VCIND患者前额叶脑血流量。

基于神经与血管匹配机制，在大脑认知活动过程中，脑区血流量增加，携带的氧也增加，血液中Oxy-Hb浓度随之升高[23]。Araki等[24]研究表明，在认知障碍患者中Oxy-Hb浓度与认知障碍严重程度有一定的相关性。本实验结果显示rTMS组患者任务期Oxy-Hb浓度与MMSE、MoCA评分之间存在显著正相关(P<0.001)，rTMS可以有效提升Oxy-Hb浓度，进而改善认知功能，表明rTMS改善认知功能的机制可能与提高脑血流量有关。

综上所述，高频rTMS能够有效改善VCIND患者的认知功能，并且可以增加前额叶Oxy-Hb浓度。由于rTMS具备无创、操作简便等优点，值得在认知功能康复领域推广。但rTMS治疗脑卒中后认知功能障碍的最佳刺激部位、刺激参数以及疗程设定等还有待大样本、多中心临床研究来探索。